C-H官能團(tuán)化反應(yīng)可以提高目標(biāo)分子的合成效率，實(shí)現(xiàn)分子的多樣性合成，在有機(jī)合成中具有重要的研究地位。然而，分子中多種C-H鍵的存在也為反應(yīng)的設(shè)計(jì)帶來了位點(diǎn)選擇性的挑戰(zhàn)。有機(jī)疊氮化合物是一種多功能的合成中間體，可以方便地轉(zhuǎn)化為N-雜環(huán)化合物及生物活性分子（Figure 1）。近幾年，化學(xué)家們通過Fe、Mg等過渡金屬催化及光催化的方式實(shí)現(xiàn)了這個(gè)過程。這些反應(yīng)均是通過自由基中間體進(jìn)行，對三級C-H鍵具有良好的選擇性（相比于一級C-H鍵及二級C-H鍵），但是對于芐位C-H鍵并沒有實(shí)現(xiàn)較好的選擇性。芐位C-H鍵廣泛存在于生物活性分子中，實(shí)現(xiàn)芐位C-H鍵的位點(diǎn)選擇性官能團(tuán)化具有重要的研究意義。最近，美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Shannon S. Stahl課題組及合作者通過發(fā)展Cu/NFSI體系實(shí)現(xiàn)了芐位C-H鍵的選擇性官能團(tuán)化反應(yīng)。在這篇報(bào)道中，Shannon S. Stahl課題組利用相似的策略實(shí)現(xiàn)了芐位C-H疊氮化反應(yīng)，并對反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究與應(yīng)用拓展。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c05362）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者采用1-乙基萘3a與TMSN3為模板底物進(jìn)行條件篩選（Table 1），通過對溫度、銅鹽、配體等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：Cu(OAc)2為銅鹽，L4為配體，TMSN3為疊氮化試劑，NFSI為氧化劑，MeNO2為溶劑，底物在30 ℃下反應(yīng)24 h，最終能以93%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 2）。首先作者假設(shè)Cu(Ⅰ)可以介導(dǎo)NFSI產(chǎn)生雙磺酰胺自由基；然后雙磺酰胺自由基可與底物作用，實(shí)現(xiàn)氫原子轉(zhuǎn)移過程，產(chǎn)生芐基自由基；最后芐基自由基與Cu(Ⅱ)-N3作用產(chǎn)生最終產(chǎn)物。作者進(jìn)行了兩個(gè)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：1）當(dāng)反應(yīng)體系中缺少底物時(shí)，作者通過對反應(yīng)體系的分析，發(fā)現(xiàn)了Cu(Ⅱ)-N3二聚體，并通過X-ray晶體分析進(jìn)行了驗(yàn)證；2）當(dāng)反應(yīng)體系中加入三苯自由基時(shí)，最終可以產(chǎn)生三苯甲基疊氮化合物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
雖然對反應(yīng)機(jī)理有了初步的推測，但是對于自由基與Cu(Ⅱ)-N3作用過程仍舊缺少系統(tǒng)的研究，之前Kochi課題組對于這個(gè)過程提出了幾個(gè)假設(shè)（Figure 3）：1）在路徑一中，芐基自由基可以被Cu(Ⅱ)捕獲，產(chǎn)生三價(jià)銅中間體，最后經(jīng)還原消除得到最終產(chǎn)物；2）在路徑二中，芐基自由基對Cu(Ⅱ)-N3中的疊氮基團(tuán)進(jìn)行自由基進(jìn)攻，直接生成最終產(chǎn)物；3）在路徑三中，Cu(Ⅱ)將芐基自由基進(jìn)行單電子氧化，生成芐基陽離子，其經(jīng)N3基團(tuán)親核進(jìn)攻得到最終產(chǎn)物。作者經(jīng)過對三條路徑的DFT計(jì)算，認(rèn)為路徑一能量是最高的，路徑二及路徑三反應(yīng)過程能量大大降低。同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)，Cu(Ⅱ)將芐基自由基進(jìn)行單電子氧化是熱力學(xué)有力的。經(jīng)過相應(yīng)機(jī)理實(shí)驗(yàn)，作者認(rèn)為路徑三（自由基極性交叉機(jī)理）是最有可能的機(jī)理。通過對底物進(jìn)行位點(diǎn)選擇性研究，作者認(rèn)為位阻及電性因素對于反應(yīng)的位點(diǎn)選擇性均具有重要影響。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2），許多對位取代的乙基萘均能以良好收率得到最終產(chǎn)物，但4位有氰基取代的底物收率較低。當(dāng)分子中具有兩個(gè)芐位時(shí)，只能一個(gè)位置實(shí)現(xiàn)疊氮化。雜環(huán)底物也能以中等收率實(shí)現(xiàn)疊氮化過程。反應(yīng)條件同樣適用于藥物分子的后期官能團(tuán)化，dronedarone、canagliflozin、desoxyanisoin等結(jié)構(gòu)均能以良好收率得到最終疊氮化產(chǎn)物。當(dāng)分子中具有三級C-H鍵及二級C-H鍵時(shí)，只有二級C-H鍵實(shí)現(xiàn)了C-H疊氮化過程。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者將疊氮產(chǎn)物進(jìn)行了后續(xù)轉(zhuǎn)化（Figure 5），包括將N3基轉(zhuǎn)化為NH2及吡咯、三氮唑、四氮唑等雜環(huán)，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物的多樣性轉(zhuǎn)化。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：Shannon S. Stahl課題組報(bào)道了Cu催化的芐位疊氮化反應(yīng)，該反應(yīng)具有良好的底物范圍。通過一系列實(shí)驗(yàn)及計(jì)算的研究，作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了較為詳細(xì)的探索。
