環(huán)丁烷在藥物化學領域具有廣泛應用，例如具有毒性的天然產物paesslerin A和用于治療穩(wěn)定型心絞痛的藥物ivabradine（伊伐布雷定）結構中均存在具有光活性的多取代或苯并環(huán)丁烷結構（Scheme 1a）。由于多取代環(huán)丁烷不僅在空間結構上高度擁擠，還具有非常高的環(huán)張力，這使得環(huán)丁烷的合成十分具有挑戰(zhàn)性。經典的環(huán)丁烷合成方法包括[2+2]環(huán)加成反應、1,4-環(huán)化反應、環(huán)丙烷的擴環(huán)反應等，而在常規(guī)條件下以縮環(huán)策略構建環(huán)丁烷骨架的報道非常少。從環(huán)張力非常小的環(huán)戊烷進行縮環(huán)反應生成環(huán)丁烷需要克服顯著的環(huán)張力，通常需要釋放高能的副產物以驅動反應進行。最近，英國布里斯托大學的Varinder K. Aggarwal教授基于課題組前期發(fā)展的烷基自由基對不飽和硼酸酯的加成反應——單電子氧化/1,2-金屬鹽重排策略，發(fā)展了一種可見光驅動的、在非常溫和條件下進行的硼雜環(huán)戊烷的縮環(huán)反應，用于構建高度擁擠的多取代環(huán)丁烷及高張力的苯并環(huán)丁烷化合物（Scheme 1c），該反應具有非常優(yōu)秀的立體選擇性，作者通過理論計算的方法對反應的立體選擇性來源進行了研究。相關內容發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201915409）上。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
運用課題組先前發(fā)展的鋰化-硼化反應（Aggarwal教授課題組開創(chuàng)的經典體系，本質上還是硼的1,2-遷移反應，感興趣的可以查閱相關綜述），作者從不同的烯基碘7出發(fā)，在叔丁基鋰作用下生成硼雜環(huán)戊烷；隨后在室溫下向反應體系中加入吸電子基取代的烷基碘代物8的DMI（1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）溶液，并通過藍光激發(fā)，能夠以中等至優(yōu)異的收率生成多取代的環(huán)丁烷衍生物6（Scheme 2）。反應能兼容多種官能團，包括吲哚、氰基、酰胺、砜基在內的取代基在反應過程中均不受影響。通過更換反應溶劑以及降低溫度，作者對1,1,2-三取代環(huán)丁烷和1,1,2,2-四取代環(huán)丁烷進行了合成。在烷基遷移過程中，底物中原本具有的立體中心不受影響，而遷移過程中新生成的季碳中心也具有非常良好的立體選擇性。反應能夠以非常優(yōu)秀的收率立體選擇性地生成有光學活性的多取代環(huán)丁基硼酸酯，為這類化合物的合成提供了一種新方法。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在上述實驗中，作者發(fā)現(xiàn)該方法能夠克服環(huán)戊烷縮環(huán)過程中顯著增加的環(huán)張力，因此作者設想能否通過該方法進一步合成具有更高環(huán)張力的苯并環(huán)丁烷化合物（Scheme 3）。由苯硼酸酯10出發(fā)，經鋰化-硼化反應生成苯并硼雜環(huán)戊烷后，作者將溶劑更換為乙腈并向其中加入烷基碘，經藍光激發(fā)后，反應能夠以中等收率生成具有高環(huán)張力的苯并環(huán)丁基硼酸酯9。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
環(huán)丁基硼酸酯能進一步發(fā)生多種轉化（Scheme 4）。通過氧化-內酯化，作者以定量收率得到了三環(huán)化合物11a；通過Zweifel烯化反應和 Matteson同系化反應，作者將碳硼鍵轉化為碳碳鍵，進而分別得到了烯基化產物和烷基化產物11b和11c；通過TBAF引發(fā)的脫硼反應，作者得到了還原產物11d。這些反應均證明了生成的環(huán)丁烷具有一定的穩(wěn)定性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者根據之前的工作提出了該反應的機理（Scheme 5a）。吸電子基取代的烷基碘代物首先在高能藍光的激發(fā)下發(fā)生碳碘鍵均裂，生成親電的烷基自由基12，其與硼雜環(huán)戊烷5發(fā)生加成得到陰離子自由基13。在自由基鏈增長過程中，13在烷基碘作用下發(fā)生單電子氧化生成兩性離子中間體14，同時生成烷基自由基8；14發(fā)生1,2-金屬鹽重排縮環(huán)生成環(huán)丁基硼酸酯產物6。為了解釋合成多取代環(huán)丁基硼酸酯時觀察到的立體選擇性，作者對反應中間體進行了計算。計算結果表明，該反應的立體選擇性是在陰離子自由基中間體13和金屬鹽遷移過程中被鎖定的。在構象13a′和13l′中頻哪醇與烷基取代基之間的gauche構象具有一定的位阻排斥效應，從而導致該構象能量上升。這種效應在苯并環(huán)丁基硼酸酯的生成中十分顯著（ΔE = +2.7 kcal/mol），而在烷基環(huán)丁基硼酸酯的生成中影響較?。é = +0.3kcal/mol）。因此作者推測，在烷基環(huán)丁基硼酸酯的生成中，其他效應（如鋰鹽溶劑簇與吸電子基團之間的相互作用）可能產生一定影響。作者做出該推論的證據是，與弱配位溶劑丙腈相比，底物在強配位溶劑四氫呋喃中反應時，生成產物的立體選擇性明顯降低（四氫呋喃2.4:1 vs 丙腈>20:1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結
英國布里斯托大學化學系的Varinder K. Aggarwal教授發(fā)展了一種可見光引發(fā)的，烷基自由基對不飽和硼酸酯的加成反應——單電子氧化/1,2-金屬鹽重排策略，用于構建高度擁擠的多取代環(huán)丁烷及高張力的苯并環(huán)丁烷化合物。該反應在非常溫和的條件下克服了從環(huán)戊烷縮環(huán)生成環(huán)丁烷的高張力，反應具有廣泛的官能團兼容性和非常優(yōu)秀的立體選擇性，為具有廣泛生物活性的環(huán)丁烷衍生物的合成提供了一種新型的簡便方法。
