有機(jī)硼酸酯是高度通用的合成中間體，因?yàn)樗鼈兛梢赞D(zhuǎn)化為多種官能團(tuán)，且通常具有完全的立體特異性。這些轉(zhuǎn)化通常是通過向硼試劑中添加親核試劑而引發(fā)，隨后發(fā)生1,2遷移重排到相鄰的親電中心，離去一個(gè)離去基團(tuán)（Scheme 1A）。從經(jīng)典的Matteson反應(yīng)到Aggarwal的鋰化-硼化反應(yīng)，該反應(yīng)已在合成中得到廣泛應(yīng)用。1,2-重排到sp2-C也可以被合適的親電試劑引發(fā)，例如Zweifel烯烴化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3652）以及Morken發(fā)展的通過親電鈀物種引發(fā)的共軛偶聯(lián)反應(yīng)（Science, 2016, 351, 70）；Aggarwal和Studer分別發(fā)現(xiàn)，可以通過α-硼基自由基的氧化來誘導(dǎo)1,2-重排而不需要使用離去基團(tuán)（Science, 2017, 355, 936；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5736）?；诖?，最近英國布里斯托大學(xué)的V. K. Aggarwal教授通過1,2-重排誘導(dǎo)的環(huán)擴(kuò)張合成了一系列具有高非對(duì)映選擇性的環(huán)丁基硼酸酯，相關(guān)成果發(fā)表在JACS上。
作者設(shè)想乙烯基環(huán)丙基硼酸酯配合物I與親電試劑反應(yīng)將在環(huán)丙基環(huán)II上生成一個(gè)α碳正離子，這將觸發(fā)環(huán)的擴(kuò)張，并伴有1,2-遷移，生成環(huán)丁基硼酸酯產(chǎn)物1（Scheme 1B，pathway A）。盡管已知與I相關(guān)的烯丙基硼酸酯絡(luò)合物會(huì)與親電子試劑反應(yīng)而失去硼酸酯基團(tuán)（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15324），但作者認(rèn)為，該途徑（B）將因相應(yīng)的環(huán)丙烷產(chǎn)物2的環(huán)應(yīng)變?cè)黾佣茏瑁?/span>J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5930）。因此，環(huán)丙基對(duì)于環(huán)擴(kuò)張的1, 2-遷移是必不可少的，而且它的存在還有助于穩(wěn)定碳正離子而有利于所需的途徑A，并由于環(huán)應(yīng)變的增加而不利于不需要的途徑B。該方法能生成三個(gè)新鍵、兩個(gè)立體生成中心和一個(gè)四元環(huán)，具有合成多樣性的潛力。此外，它還提供了1, 2-取代的環(huán)丁烷1的合成途徑，這些化合物不僅在天然產(chǎn)物中很常見（Scheme 1C），而且在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。
首先，作者的初步研究著眼于合成乙烯基環(huán)丙基硼酸酯4。最近，Harris報(bào)告了偕二（硼基）環(huán)丙烷3的合成（Scheme 2A）。脫質(zhì)子后，與B2pin2反應(yīng)得到中間體硼酸酯絡(luò)合物，其經(jīng)1,2-遷移得到3。隨后與芳基鹵化物發(fā)生交叉偶聯(lián)得到芳基環(huán)丙基硼酸酯。因此，作者設(shè)想是否可以使用乙烯基硼酸酯代替B2pin2來直接從環(huán)丙基溴獲得乙烯基環(huán)丙基硼酸酯4。優(yōu)化后，該反應(yīng)成功地以較高收率得到了所需的產(chǎn)物4。
Scheme 2. Preparation of Vinylcyclopropyl Boronic Esters
在合成了乙烯基環(huán)丙基硼酸酯4之后，作者開始了對(duì)1,2-重排誘導(dǎo)的環(huán)擴(kuò)張、反應(yīng)的研究。通過將苯基鋰添加到乙烯基環(huán)丙基硼酸酯4a中原位生成硼酸酯配合物IV。將Eschenmoser’s salt（5）添加到硼酸酯絡(luò)合物IV中，以單一非對(duì)映異構(gòu)體的形式（table 1，entry 1）、47％的收率獲得所需的環(huán)丁基硼酸酯1a，以及痕量的烯丙基化產(chǎn)物2a。通過X射線分析明確地確定了1a的結(jié)構(gòu)。增加Eschenmoser’s salt（5）的含量可將1a的收率提高到75％（table 1，entry 2）。對(duì)溶劑進(jìn)行篩選表明（表1，條目2-6）中，DMF是最佳溶劑。該反應(yīng)在克級(jí)規(guī)模上也能以大于6g的規(guī)模得到單一非對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物1a，產(chǎn)率為91％。
確定了最佳反應(yīng)條件后，作者首先考察了有機(jī)鋰的范圍（Scheme 3A）。一系列具有不同空間位阻和電子性質(zhì)的芳基鋰效果均很好（1a-1h）。值得注意的是，帶有溴代產(chǎn)物1f也能以80％的產(chǎn)率得到。使用簡單的乙烯基鋰和取代的烯基鋰也能得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（1i、1j）；伯烷基鋰和仲烷基鋰在反應(yīng)中均表現(xiàn)良好的兼容性（1k-1m）。值得注意的是，甲基通常是一個(gè)較弱的遷移基團(tuán)，甚至被用作非遷移基團(tuán)，它也能以較好的收率和選擇性得到了環(huán)丁烷1k，證明了途徑A優(yōu)于途徑B的重要性（Scheme 1B）。包括環(huán)丙基和環(huán)丁基在內(nèi)的環(huán)烷基鋰也是可行的底物（1n、1o）。嘗試使用更容易獲得的格氏試劑，例如苯基溴化鎂，則不能反應(yīng)。根據(jù)Morken的報(bào)道（J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 3153），通過添加LiCl可以促進(jìn)Grignard試劑形成硼酸鹽絡(luò)合物，增加Grignard試劑的反應(yīng)性。
在加入硼酸酯4a之前先在苯基溴化鎂中加入LiCl，然后再加入Eschenmoser’s salt（5），以極好的收率（91％）和基本完全的選擇性形成環(huán)丁烷1a。其他商業(yè)可得的格氏試劑，如芐基和烷基格氏試劑也可提供1p和1q（Scheme 3B）。
接下來，作者考察了更多種類的親電試劑（方案3C）。結(jié)果表明，吡咯烷和哌啶衍生的亞胺鹽效果很好，提供了更廣泛的醫(yī)學(xué)上相關(guān)的環(huán)丁烷1r和1s。該反應(yīng)也能擴(kuò)展到其他類型的親電試劑，包括tropylium?BF4、1,3- benzodithiolylium?BF4，也能提供相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（1t、1u）。此外，也可以使用苯甲醛二甲基乙縮醛，在TESOTf存在下，則生成苯乙烯基取代的1v。產(chǎn)生新的碳-雜原子鍵的親電試劑也可用于反應(yīng)中，從而能夠形成C-S鍵、C-F鍵（1w、1x）。特別地，簡單的質(zhì)子（HBF4）也能以較高的產(chǎn)率和選擇性給出了所需的擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物1y。
作者也對(duì)乙烯基環(huán)丙基硼酸酯4（Scheme 3D）的范圍進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)γ-取代的乙烯基環(huán)丙基硼酸酯（包括烷基、環(huán)烷基和苯基）有效地參與反應(yīng)，從而提供具有三個(gè)連續(xù)立體中心的高度復(fù)雜的環(huán)丁烷（1z-1ae）。明顯地，螺-[5,3]癸烷1af也可以由硼酸酯4i高效合成，從而形成三個(gè)連續(xù)的立體中心，其中兩個(gè)為季碳中心。令人驚訝地，β-取代的硼酸酯4h給出了烯丙基化產(chǎn)物2b而不是擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，通過使用貧電子的芳基鋰3,5-(CF3)2C6H3-Li也不能成功，只能得到相同的烯丙基化產(chǎn)物2b。
作者也使用這種方法合成了棉鈴象鼻蟲性吸引信息素 (±)-grandisol（Scheme 4），首先從乙烯基環(huán)丙基硼酸酯4b開始，添加甲基鋰，并使相應(yīng)的硼酸酯絡(luò)合物與Eschenmoser’s salt（5）反應(yīng)，得到環(huán)丁烷1ag，粗產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)行Zweifel烯基化得到中間體6，然后進(jìn)行硼氫化-氧化得到醇7，無需純化直接在120°C下用mCPBA氧化然后發(fā)生Cope消除，即可以10：1的dr得到(±)-grandisol。
最后，作者進(jìn)行DFT計(jì)算以深入了解環(huán)擴(kuò)張反應(yīng)。選擇質(zhì)子化作為提供環(huán)丁烷1y的模型反應(yīng)（Scheme 5A）。DFT計(jì)算表明該反應(yīng)是通過硼酸酯配合物V的乙烯基部分質(zhì)子化生成的碳正離子中間體A進(jìn)行的。非經(jīng)典碳正離子的正電荷通過與C1-C2鍵的σ電子進(jìn)行超共軛穩(wěn)定化。實(shí)際上，σ鍵幾乎完美對(duì)齊以穩(wěn)定碳正離子（HC3-C2-C1 = 92°）；嘗試使C-B鍵對(duì)齊以穩(wěn)定碳正離子導(dǎo)致產(chǎn)生更高的能級(jí)，并釋放回中間體A，這表明彎曲的環(huán)丙基鍵甚至比C-B（ate）鍵更能穩(wěn)定碳正離子。從A中，一個(gè)反1,2遷移（ΔGΔ= 1.0 kcal / mol）產(chǎn)生所需的產(chǎn)物1y，如所觀察到的，該產(chǎn)物在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上優(yōu)于烯丙基化產(chǎn)物2c（ΔG?= 5.6 kcal / mol）。烯丙基化途徑的較高能量部分是由于C-B鍵與碳正離子排列不當(dāng)引起的。為了考慮觀察到的非對(duì)映選擇性，考慮了中間體的不同構(gòu)型（A-D），所有這些都具有相似的能量（Scheme 5B）。在C2-C3旋轉(zhuǎn)時(shí)獲得的中間體B，將通過類似的反1，2遷移而產(chǎn)生順式異構(gòu)體1y'。但是，在這種情況下，相應(yīng)的TS的能量（ΔG?= 2.2 kcal / mol）比導(dǎo)致反式異構(gòu)體1y的TS（相對(duì)能量差ΔΔG?= 1.2 kcal / mol）高，足以達(dá)到> 90％在?78°C時(shí)的立體選擇性。最后，中間體C和D（從B和A進(jìn)行C2-B旋轉(zhuǎn)時(shí)正式獲得）進(jìn)行同向遷移，并且具有更高的勢壘（分別為ΔG?= 7.9和6.4 kcal / mol）。該機(jī)制解釋了在取代的乙烯基硼酸酯中觀察到的高非對(duì)映選擇性（Scheme 3d），其中加成和遷移伴隨著基團(tuán)的反排列（Scheme 5C）。
總之，Aggarwal教授課題組已經(jīng)開發(fā)出一種新的策略，可以通過親電試劑激活的乙烯基環(huán)丙基硼酸酯絡(luò)合物的擴(kuò)環(huán)來誘導(dǎo)1,2-重排。該方法能夠在高度非對(duì)映選擇性的過程中模塊化合成1,2取代的環(huán)丁基硼酸酯，包括具有連續(xù)季中心的螺環(huán)和具有三個(gè)連續(xù)立體中心的環(huán)丁烷。該反應(yīng)顯示出較寬的底物范圍，并被用于短的立體選擇性合成(±)-grandisol。
DOI：10.1021/jacs.0c00813
