在有機(jī)合成中，將大宗化學(xué)品轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、附加值更高的產(chǎn)物是化學(xué)工作者孜孜不倦的追求。其中，多組分反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)的方法之一。在多組分反應(yīng)中，常常會有三種及以上的底物參與反應(yīng)，因此可以快速實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的構(gòu)建。碳碳π鍵的三組分契合偶聯(lián)反應(yīng)（three-component conjunctive cross-couplings）是在傳統(tǒng)偶聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)上引入中間的連接試劑，可以實(shí)現(xiàn)親核試劑、親電試劑與連接試劑的三組分偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1a）。在這個領(lǐng)域中盡管化學(xué)家們?nèi)〉昧艘幌盗羞M(jìn)展，但這些方法嚴(yán)重依賴于有機(jī)金屬試劑，而且需要預(yù)官能團(tuán)化的原料與貴金屬催化劑。
羧酸作為一種大量存在的化學(xué)品，近年來常常作為親核性偶聯(lián)試劑參與傳統(tǒng)偶聯(lián)反應(yīng)。尤其是最近發(fā)展起來的“金屬光催化劑”催化的反應(yīng)，在這些反應(yīng)中，羧酸可以經(jīng)過單電子轉(zhuǎn)移介導(dǎo)的脫羧過程產(chǎn)生烷基自由基，并可參與到后續(xù)Ni催化的偶聯(lián)反應(yīng)中。雖然這類反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但是這類反應(yīng)在烯烴參與的三組分契合偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用卻報(bào)道較少。迄今為止，“金屬光催化劑”參與的三組分契合偶聯(lián)反應(yīng)僅限于使用活化的底物，如草酸酯或烷基硅酸酯等，這類底物需要現(xiàn)合成，增加了反應(yīng)的步驟。因此，發(fā)展羧酸直接參與的相似反應(yīng)具有重要意義。最近，英國布里斯托大學(xué)的Varinder K. Aggarwal課題組報(bào)道了光催化羧酸和烯基硼酸酯的脫羧Giese反應(yīng)。在這個反應(yīng)中，產(chǎn)生α-硼自由基3是整個反應(yīng)的關(guān)鍵。隨后，該課題組設(shè)想將產(chǎn)生的α-硼自由基與Ni催化的偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了“金屬光催化劑”參與的三組分脫羧契合偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了分子復(fù)雜性的快速構(gòu)建。同時(shí)，產(chǎn)生的羧酸酯可用于后續(xù)的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化（Scheme 1a）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201916340）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者設(shè)想的反應(yīng)歷程如下（Scheme 2）：首先光敏劑在光照下被激活到達(dá)激發(fā)態(tài)，與羧酸底物發(fā)生單電子介導(dǎo)的脫羧過程，產(chǎn)生α-氨基烷基自由基8；隨后8與烯基自由基加成生成α-硼自由基3；另一方面，零價(jià)Ni對芳基鹵代物加成后生成二價(jià)Ni中間體9，對α-硼自由基3進(jìn)行自由基捕獲過程后發(fā)生還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)生的一價(jià)Ni可在光敏劑作用下可再生為零價(jià)Ni活性催化劑。在這個過程中，有兩個挑戰(zhàn)性步驟需要調(diào)控：1）自由基8對烯基硼酸酯的加成要快于對二價(jià)Ni中間體9的加成速度；2）α-硼自由基3對二價(jià)Ni中間體9的速度要快于被光敏劑還原的加成速度。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用Boc保護(hù)的脯氨酸1a、烯基硼酸酯2a與4-氟碘苯10a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1），通過對烯基硼酸酯、芳基鹵代物及溶劑等條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件為：NiCl2·dtbbpy為金屬催化劑、4CzIPN為光敏劑、碳酸銫為堿、DMA為溶劑，底物于藍(lán)光照射下反應(yīng)16 h，最終以79%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定了反應(yīng)最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者隨后對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。環(huán)狀的二級及三級氨基酸均能參與到反應(yīng)中，非環(huán)狀的一級、二級及三級氨基酸也是良好的底物。然而，具有NH基團(tuán)的底物收率較低。除了α-氨基取代的羧酸，α-氧取代的羧酸也是合適的底物。隨后，作者比較了不同位阻的氨基酸對于產(chǎn)物結(jié)果的影響。作者發(fā)現(xiàn)隨著氨基酸位阻的增大，三組分偶聯(lián)產(chǎn)物的占比越高；而隨著氨基酸位阻的減少，兩組分偶聯(lián)的產(chǎn)物占比越高。
隨后，作者考察了不同烷基碘代物對于反應(yīng)的影響，其中，富電性的底物能很好地參與反應(yīng)。缺電性的底物雖然能參與反應(yīng)，但產(chǎn)物不穩(wěn)定。其他Michael受體，如丙烯酸酯等不能得到相應(yīng)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，為了說明反應(yīng)的實(shí)用性（Scheme 4），作者利用此方法合成了生物堿sedamine和allosedamine。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Varinder K. Aggarwal課題組發(fā)展了鎳和光協(xié)同催化的三組分脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的烷基硼酸酯化合物，并通過此方法完成了一類生物堿的合成。
