中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院李明教授
結(jié)構(gòu)豐富、生物活性多樣的糖類化合物與重要的生理和病理過程息息相關(guān). 快速高效地獲得結(jié)構(gòu)明確且組分均一的糖苷類化合物是研究和揭示其生理功能及作用機制的基礎(chǔ)和關(guān)鍵[1]. 亞砜苷是構(gòu)建糖苷鍵常用的糖基給體, 其活化過程中生成的大量高活性锍鹽反應(yīng)中間體[2], 通常會引發(fā)一系列難以控制的副反應(yīng). 為提高糖苷合成效率, 反應(yīng)體系中往往需要加入大量清除試劑. 通過控制亞砜苷活化過程中生成的锍鹽中間體的活性, 實現(xiàn)亞砜苷給體和硫苷給體的高效一釜串聯(lián)活化, 在糖類化合物的合成研究中鮮有報道.
2015年, 華中科技大學(xué)同濟藥學(xué)院萬謙等[3]首次報道了基于擾動的Pummerer反應(yīng)的糖苷化反應(yīng). 次年, 該團隊[4]以鄰-異丙基亞磺?；S巰基(SPSB)為離去基實現(xiàn)了惰性硫苷給體的遠程活化, 進一步擴展和豐富了擾動Pummerer反應(yīng)在構(gòu)建糖苷鍵中的應(yīng)用. SPSB糖基給體在被Tf2O活化后, 端基取代基會發(fā)生環(huán)合生成相對穩(wěn)定的五元環(huán)狀硫代锍鹽A離去[5]. 在低溫條件下, 硫代锍鹽A能與多種硫苷類化合物共存[4], 但在室溫下, 硫苷給體可以有效地被其活化.最近, 萬謙等利用這一獨特性質(zhì), 發(fā)展了一種以Tf2O為初始活化劑, 原位生成的A作為接力中繼活化劑, 串聯(lián)活化SPSB糖基給體與硫苷給體的新型一釜接力糖苷化策略[6]. 與常規(guī)的糖苷化方法相比, 該方法以串聯(lián)活化模式實現(xiàn)了兩種糖基給體的高效連續(xù)活化, 通過溫度控制消除了反應(yīng)中間體聚集的現(xiàn)象, 避免了冗長的端基官能團轉(zhuǎn)化、中間體分離純化步驟以及大量活化試劑的使用(Scheme1).
華中科技大學(xué)藥學(xué)院萬謙教授課題組
圖式1 接力糖苷化反應(yīng)設(shè)計
硫苷2端基離去基的選擇在一釜接力糖苷化中至關(guān)重要. 通常以鄰-乙基苯巰基(SoEP)作為活性較高硫苷的離去基和異丙巰基(SiPr)作為活性較低硫苷的離去基可以有效地抑制新生成硫苷給體被部分活化生成硫苷二聚體的副反應(yīng). 另外, 在某些高反應(yīng)活性的寡糖合成中, 通過降低第一步反應(yīng)溫度以及添加有機堿2,6-二叔丁基吡啶(DTBMP)和無機堿碳酸鈣(CaCO3), 能夠進一步抑制副反應(yīng)的發(fā)生. 含有隱蔽型2-(異丙基巰基)芐基(OPTB)離去基的受體在接力糖苷化體系中能保持穩(wěn)定, 為進一步利用“隱蔽-活化”策略合成更大聚合度的寡糖提供了可能. 該方法能夠以優(yōu)秀的產(chǎn)率一釜先后完成兩根或三根不同糖苷鍵的高效構(gòu)建(Scheme 2).
圖式2 一釜接力糖苷化
Merremoside D是從印度尼西亞旋花科植物Merremia mammosa中分離得到的樹脂糖苷類天然產(chǎn)物, 具有跨膜離子運輸及抗血清素活性[7]. 從易制備的SPSB砌塊和傳統(tǒng)硫苷砌塊出發(fā), 該課題組通過兩次一釜接力糖苷化反應(yīng)高效完成了Merremoside D的全合成(Scheme 3). 值得一提的是, 萬謙課題組利用唐維平等[8]發(fā)展的陽離子-氧孤對電子(cation-n)相互作用介導(dǎo)的?；磻?yīng)實現(xiàn)了選擇性大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng).
圖式3 Merremoside D樹脂糖苷的全合成
萬謙等[9]通過遠程活化亞砜苷反應(yīng)發(fā)展了具有“一石二鳥”獨特優(yōu)勢的一釜接力先后構(gòu)建多個糖苷鍵的方法, 該方法具有試劑易得、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、官能團與保護基兼容性好等優(yōu)點, 為結(jié)構(gòu)多樣化寡糖的模塊化合成提供了一種簡便、高效和經(jīng)濟的新型策略.
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(5):1406-1407. DOI:10.6023/cjoc202000028, 掃描或識別二維碼查看原文。
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