碳親核試劑與碳親電劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)作為一種可靠的碳?碳(C?C)鍵形成方法(方案1a)在有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用)。在包括Li、Mg、Zn、Sn、Ge、Si、或B在內(nèi)的各種有機(jī)金屬試劑中，已被用作碳親核試劑、有機(jī)硼、硅和錫化合物在空氣穩(wěn)定，易于處理，兼容各種官能團(tuán)。特別是有機(jī)硼試劑由于在商業(yè)上是可用的，并且表現(xiàn)出非常高的性能，因此被廣泛使用作為交叉耦合的組分。近年來(lái)，有機(jī)金屬試劑的氧化交叉偶聯(lián)和有機(jī)鹵化物的還原交叉偶聯(lián)(方案1b和1c)受到了廣泛的關(guān)注)。
然而，在這些反應(yīng)中，交叉偶聯(lián)對(duì)同偶聯(lián)的高選擇性是很難實(shí)現(xiàn)的。實(shí)際上，成功的例子僅限于兩個(gè)有機(jī)基團(tuán)(R和R‘)的結(jié)構(gòu)在很大程度上是不同的，并且仍然很難根據(jù)金屬(M)和M‘)或鹵素(X和X’)的性質(zhì)來(lái)控制選擇性。從綜合的角度來(lái)看，這是一個(gè)需要解決的大問(wèn)題。
已知有機(jī)烯醚類化合物比相應(yīng)的有機(jī)碘與Pd(0）更容易氧化加成，并優(yōu)先與有機(jī)硼酯反應(yīng)。由于Sb位于Sn和Te之間（2.05），因此在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中這些元素之間具有中等電負(fù)性分別為2.05，1.96和2.10。雖然Kurita組Chaplin
組已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于三價(jià)銻交叉偶聯(lián)反應(yīng)生成C?C鍵的開(kāi)創(chuàng)性研究，但還沒(méi)有得到很好的利用。經(jīng)過(guò)詳細(xì)研究，作者發(fā)現(xiàn)具有5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[c，f][1,5]azastibocines結(jié)構(gòu)的有機(jī)物是有很大的用處，由于特殊的N-Sb配位鍵而具有增強(qiáng)反應(yīng)性的耦合組分（方案2）。在PdCl2存在下，采用Ni(OAC)2催化三氯烷與有機(jī)硼酸反應(yīng)到具有高選擇性的芳基或烷基有機(jī)物。有機(jī)物在空氣中是穩(wěn)定的。此反應(yīng)條件與各種官能團(tuán)兼容，易于放大。
在研究開(kāi)始時(shí)，因銻是三芳烴的合成方法中方便和通用的，作者以銻(R3Sb)作為合成偶聯(lián)組分。方案3總結(jié)了迄今為止已知的三有機(jī)體合成方法。所有這些反應(yīng)都需要高度反應(yīng)和水分/氧敏感的試劑和/或條件，這嚴(yán)重限制了與官能團(tuán)的相容性。因此，作者建立了一種方便和通用的三有機(jī)體合成方法。方案3c中第三個(gè)過(guò)程的第二步是Pd催化的交叉C親核Sb-試劑與親電芳基，如芳基鹵化物和甲苯酸酯之間的偶聯(lián)。受前人工作的的啟發(fā)，作者試圖通過(guò)電子方法實(shí)現(xiàn)交叉偶聯(lián)反向組合，即親電Sb-化合物(Ar2SbX)和親核碳親核試劑(RB(OH)2)反應(yīng)，兩者都是容易獲得和易于處理的。
作者選擇氯仿1a和間-甲苯硼酸2a作為模板底物，形成銻?碳(Sb?C)鍵，優(yōu)化了反應(yīng)條件(表1)。令我們高興的是，這種嘗試的交叉耦合在100°C下有效地進(jìn)行，通過(guò)使用在甲苯溶劑中，Na2CO3和4.0當(dāng)量水存在下，以Ni(OAC)2為催化劑，以96%的產(chǎn)率給出了所需的芳的產(chǎn)率達(dá)到96%（表1，條目1）。添加膦配體沒(méi)有提高效率（條目2?8）。Na2CO3是必不可少的（條目10)，在沒(méi)有水的情況下產(chǎn)量下降(條目11）。其他Ni、Pd和Cu鹽也催化了這一反應(yīng)，效率較低（條目12?18）。
在最佳條件下，考察了該反應(yīng)的底物范圍（方案4）。方案4a列出了使用各種芳基硼酸獲得的結(jié)果。具有一個(gè)富電子或缺電子取代基的芳基硼酸提供了良好到優(yōu)良的產(chǎn)率。該反應(yīng)具有廣泛的兼容性，包括氟化物(3m，3s，3w)、三氟甲基(3o，3p，3q，3r)、氯化物(3k，3t)、溴(3n，3u，3v)、碘化物(3l)、醛(3x)、酮(3y，3z)、烯基(3ab)、炔基(3ac)，芳香環(huán)上的硅基(3ae)、硅氧基(3af)和酯(3aa)基團(tuán)。功能化的銻化合物3ag和3ah的產(chǎn)率分別為57%和61%。臨位取代的芳基硼酸與1a反應(yīng)，得到中等至良好產(chǎn)率（53%?85%）的產(chǎn)物3b、3q、3t、3v，表明空間效應(yīng)在反應(yīng)中不顯著。芳環(huán)融合的芳基硼酸可以與氯丁1a順利偶聯(lián)，分別以89%、64%和58%的產(chǎn)率提供所需的產(chǎn)物3al、3am和3an。作為派生詞 甾體天然產(chǎn)物的E，以86%的收率成功地獲得了雌酮3aj的銻類似物。各種異芳基和乙烯基硼酸也可以與1a順利偶聯(lián)以提供其他相應(yīng)的產(chǎn)物，如方案4b所示。值得注意的是，烷基硼酸也與1a反應(yīng)，得到相應(yīng)的烷基糖苷5a?d，它們被分離為穩(wěn)定的固體得到中等到良好的產(chǎn)量(方案4c)。
作者繼續(xù)研究這種交叉偶聯(lián)反應(yīng)使用各種氯丁烷1，結(jié)果如方案5所示。含各種氯丁烷，氮上的F取代基與芳基硼酸有效地偶聯(lián)，得到6a?6k的良好產(chǎn)率。以優(yōu)良的產(chǎn)率獲得了6m?q。此反應(yīng)條件也適用于合成無(wú)環(huán)三芳烴，產(chǎn)生6r?6u的高收率。
然后我們研究了鹵代烷的反應(yīng)性。除氯取代外，所有氟取代(1m)、溴取代(1l)和碘取代(1k)均與硼酸2反應(yīng)得到相應(yīng)偶聯(lián)產(chǎn)物，如方案6所示，有趣的是，相對(duì)反應(yīng)性按Cl>Br>I>F的順序下降（另見(jiàn)圖1），這與一般Re與Cl(12h)相比不同，在Br<I(分別為16h和20h)的情況下，需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間來(lái)完成Br和I(分別為16h和20h)的反應(yīng))。使用較大量的Ni(OAC)2(10mol%)，氟的反應(yīng)也慢得多，需要24h，產(chǎn)率略低于其他鹵素。所有的具有芳基、雜芳基和烷基硼酸的鹵代烷類化合物組合提供了相應(yīng)的產(chǎn)物，產(chǎn)率較好（方案6）。芳基硼酸具有給電子基團(tuán)傾向于提供相對(duì)較高的產(chǎn)率比那些擁有電子吸出基團(tuán)。
針對(duì)本協(xié)議的合成應(yīng)用，進(jìn)行了大規(guī)模生產(chǎn)，得到了34.77g的3a，產(chǎn)率為96%，如方案7所示，表明了該工藝作為一種實(shí)用的合成工藝。
接下來(lái)，作者進(jìn)行了一些控制實(shí)驗(yàn)，以揭示電子對(duì)反應(yīng)的影響和反應(yīng)機(jī)理（方案13）。用兩種芳基硼酸(2c和2aa)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng))，結(jié)果表明，具有給電子基團(tuán)的硼酸優(yōu)先反應(yīng)(方案13a)。另一方面，在氮上含有吸電子基團(tuán)的氯丁烷發(fā)生反應(yīng)優(yōu)先(方案13b)。添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(TEMPO)或丁基化羥基甲苯(BHT)的2.0當(dāng)量不抑制反應(yīng)，3a分別得到81%和75%的產(chǎn)率(方案13c)。這些結(jié)果表明，該反應(yīng)不涉及自由基中間體。銻配體已被證明是金屬中心的有效供體，某些條件。Reid的小組報(bào)告了Ni(II)鹵化物銻化合物的第一個(gè)例子（Coord. Chem. Rev. 2015, 297-298, 168?180）。2014年，Gabbai的小組發(fā)表了幾個(gè)有趣的Ni(II)復(fù)合物，穩(wěn)定了三峰銻-磷配體（Dalton Trans. 2004, 554?561）。有幾種報(bào)道了Ph2SbCl或PhSbCl2與Ni（0）物種反應(yīng)形成的鎳銻二聚體結(jié)構(gòu)（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8876-8879; Angew. Chem. 2014, 126, 9022?9025）。受到這些先驅(qū)的啟發(fā)，作者嘗試合成Sb-Ni配合物中間體。在THF和膦配體存在下，氯丁酮1a和1n可以氧化地添加到Ni(COD)2中，從而產(chǎn)生可能的Ni物種。
作者開(kāi)發(fā)了一種從鹵化物中合成各種銻的一般方法。在選擇氟作為氧化試劑的情況下，成功地利用所形成的銻進(jìn)行了Pd催化的與硼酸的氧化交叉偶聯(lián)。這兩種反應(yīng)在本研究中發(fā)展起來(lái)，耐受各種官能團(tuán)，如醛、酮、硝基、氰基和雜芳基。這里準(zhǔn)備和使用的所有都是空氣/水穩(wěn)定的。結(jié)果還表明，連續(xù)的Ni和Pd催化過(guò)程在一個(gè)燒瓶中方便地進(jìn)行，而無(wú)需分離中間體。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出了合理的催化途徑。因此，目前的Ni催化反應(yīng)提供了三有機(jī)體作為合成中間體攜帶各種官能團(tuán)。這種反應(yīng)與Pd催化的交叉偶聯(lián)的結(jié)合將構(gòu)成一條新的、有用的和實(shí)用的途徑，通過(guò)使用廣泛可用的硼酸來(lái)功能化芳烴。
DOI:10.1002/anie.202011491
