導(dǎo)讀：串聯(lián)反應(yīng)作為有機(jī)合成化學(xué)中一類高效轉(zhuǎn)化方法，可省時(shí)省料地實(shí)現(xiàn)一鍋多組分反應(yīng)。經(jīng)過二十多年的發(fā)展與應(yīng)用，串聯(lián)反應(yīng)在有機(jī)合成方法學(xué)中已顯示出獨(dú)特的價(jià)值。同時(shí)，有機(jī)酸堿共催化體系在最近幾年里也因其高效的協(xié)同催化作用，受到人們的普遍關(guān)注。鑒于這樣的思考，若有機(jī)酸堿共催化結(jié)合到串聯(lián)反應(yīng)，將串聯(lián)反應(yīng)過程中的每一步都經(jīng)過催化，那么這個(gè)反應(yīng)“機(jī)器”是否運(yùn)轉(zhuǎn)得更高效呢？
Meinwald重排反應(yīng)是環(huán)氧化合物經(jīng)酸催化發(fā)生1,2-氫或烷基遷移開環(huán)得到醛酮化合物的一類有機(jī)人名反應(yīng)，且已廣泛應(yīng)用于藥物及天然產(chǎn)物全合成中；若具有離去能力的親核試劑經(jīng)過該重排反應(yīng)還可單一得到酮化合物。烯丙基或苯乙烯基環(huán)氧作為雙官能團(tuán)的活性環(huán)氧化合物，高張力的氧雜環(huán)丙烷和與其共軛的碳碳雙鍵的結(jié)構(gòu)在親核開環(huán)反應(yīng)，重排反應(yīng)，自由基反應(yīng)及環(huán)加成反應(yīng)展現(xiàn)出強(qiáng)反應(yīng)活性的特點(diǎn)。如在烯丙基氧雜環(huán)丙烷重排反應(yīng)體系中，可發(fā)生熱力學(xué)重排生成2，3二氫呋喃；過渡金屬催化開環(huán)重排得2,5-二氫呋喃和在路易斯酸催化條件下發(fā)生Meinwald重排和加成的串聯(lián)反應(yīng)得β,γ-不飽和醛,后者可進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成α,β-不飽和醛，為后續(xù)串聯(lián)反應(yīng)提供共軛加成反應(yīng)位點(diǎn)。
圖：烯丙基環(huán)氧發(fā)生Meinwald重排加成的串聯(lián)反應(yīng)
（來源“Chem. Comm.”）
因此，我們以苯乙烯基氧雜環(huán)丙烷為底物，經(jīng)過Meinwald重排原位得到不飽和醛，然后在酸堿共催化條件下，一步串聯(lián)發(fā)生Michael加成和aldol 縮合反應(yīng)得到[1,1'-biaryl]-3-carbaldehydes化合物。
圖：芳香乙烯基環(huán)氧發(fā)生Meinwald重排環(huán)化的串聯(lián)反應(yīng)
（來源“Chem. Comm.”）
我們以苯乙烯基環(huán)氧丙烷為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。值得說明的是，在反應(yīng)體系中嚴(yán)格無酸催化條件很難實(shí)現(xiàn)，微量的水及硅膠柱本身的酸性性質(zhì)都會(huì)被當(dāng)做酸催化條件。因此，我們首先優(yōu)化了不同的有機(jī)堿及其當(dāng)量，包括三乙胺, N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), Nmethylmorpholine, N-methylimidazole, 2-chloro, 4-methyl, and 2,6-dimethylpyridines, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU)等，發(fā)現(xiàn)三乙胺在165度24小時(shí)條件下可有效轉(zhuǎn)換成59%的目標(biāo)化合物。接著優(yōu)化共催化的酸催化劑，發(fā)現(xiàn)TsOH-H2O與三乙胺結(jié)合催化可得84%的2a。后續(xù)我們對(duì)反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間都進(jìn)行了較系統(tǒng)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在微波促進(jìn)條件下，均三甲基苯200度條件下反應(yīng)1小時(shí)，可得最佳反應(yīng)效果（entry 5）
圖：條件優(yōu)化
（來源“Chem. Comm.”）
在最佳反應(yīng)條件下，我們對(duì)結(jié)構(gòu)多樣的苯乙烯基環(huán)氧丙烷進(jìn)行了底物拓展工作。1b-1k底物不管含有富電子還是缺電子基團(tuán)都展示出相似的反應(yīng)活性，得到41%-98%產(chǎn)率的相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)化合物。另外，當(dāng)?shù)孜锖腥〈南N結(jié)構(gòu)（1l）在該條件也能順利反應(yīng)，但以57:43的E/Z比例得到穩(wěn)定的不飽和醛3l
圖：底物拓展
（來源“Chem. Comm.”）
接著，我們進(jìn)行了機(jī)理控制實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證反應(yīng)過程中經(jīng)歷的可能歷程。實(shí)驗(yàn)說明，反應(yīng)經(jīng)歷了Michael 加成, aldol 縮合,及 aromatization的過程；另外，三乙胺在加速羰基烯醇化及異構(gòu)化等過程中起到重要的作用。
圖：機(jī)理控制實(shí)驗(yàn)
（來源“Chem. Comm.”）
最后，我們提出該反應(yīng)體系經(jīng)歷了一個(gè)有機(jī)酸堿共催化下的 Meinwald rearrangement/ Michael addition / aldol condensation / aromatization 的一系列串聯(lián)反應(yīng)過程。副產(chǎn)物甲苯也經(jīng)過GC-MS檢測(cè)得到確認(rèn)，并且該類含苯化合物由羰基前體經(jīng)過堿性條件下生成的例子先前也已由Trofimov’s 和 Ghorai’s 課題組報(bào)道。
圖：提出的機(jī)理
（來源“Chem. Comm.”）
總結(jié) 我們課題組報(bào)道了微波促進(jìn)苯乙烯基環(huán)氧丙烷在有機(jī)酸堿共催化條件下， 經(jīng)過 Meinwald 重排, 堿催化的 Michael加成, aldol縮合，芳構(gòu)化的一系 列串聯(lián)過程，得到一系列[1,1'-biaryl]-3-carbaldehydes 化合物的方法。 該方法具有高效便捷，無金屬催化等優(yōu)勢(shì)，為[1,1'-biaryl]-3-carbaldehydes的合成方法提供了一種新穎的思路。 該項(xiàng)工作由已畢業(yè)的碩士生師毅和博士生李思琦共同完成，大四本科生 魯楊，趙梓珍為第二、三作者，李平凡老師和許家喜老師為共同通訊作者。
