導讀：串聯(lián)反應作為有機合成化學中一類高效轉化方法，可省時省料地實現(xiàn)一鍋多組分反應。經(jīng)過二十多年的發(fā)展與應用，串聯(lián)反應在有機合成方法學中已顯示出獨特的價值。同時，有機酸堿共催化體系在最近幾年里也因其高效的協(xié)同催化作用，受到人們的普遍關注。鑒于這樣的思考，若有機酸堿共催化結合到串聯(lián)反應，將串聯(lián)反應過程中的每一步都經(jīng)過催化，那么這個反應“機器”是否運轉得更高效呢？
Meinwald重排反應是環(huán)氧化合物經(jīng)酸催化發(fā)生1,2-氫或烷基遷移開環(huán)得到醛酮化合物的一類有機人名反應，且已廣泛應用于藥物及天然產物全合成中；若具有離去能力的親核試劑經(jīng)過該重排反應還可單一得到酮化合物。烯丙基或苯乙烯基環(huán)氧作為雙官能團的活性環(huán)氧化合物，高張力的氧雜環(huán)丙烷和與其共軛的碳碳雙鍵的結構在親核開環(huán)反應，重排反應，自由基反應及環(huán)加成反應展現(xiàn)出強反應活性的特點。如在烯丙基氧雜環(huán)丙烷重排反應體系中，可發(fā)生熱力學重排生成2，3二氫呋喃；過渡金屬催化開環(huán)重排得2,5-二氫呋喃和在路易斯酸催化條件下發(fā)生Meinwald重排和加成的串聯(lián)反應得β,γ-不飽和醛,后者可進一步轉換成α,β-不飽和醛，為后續(xù)串聯(lián)反應提供共軛加成反應位點。
圖：烯丙基環(huán)氧發(fā)生Meinwald重排加成的串聯(lián)反應
（來源“Chem. Comm.”）
因此，我們以苯乙烯基氧雜環(huán)丙烷為底物，經(jīng)過Meinwald重排原位得到不飽和醛，然后在酸堿共催化條件下，一步串聯(lián)發(fā)生Michael加成和aldol 縮合反應得到[1,1'-biaryl]-3-carbaldehydes化合物。
圖：芳香乙烯基環(huán)氧發(fā)生Meinwald重排環(huán)化的串聯(lián)反應
（來源“Chem. Comm.”）
我們以苯乙烯基環(huán)氧丙烷為模板底物，對反應條件進行了優(yōu)化。值得說明的是，在反應體系中嚴格無酸催化條件很難實現(xiàn)，微量的水及硅膠柱本身的酸性性質都會被當做酸催化條件。因此，我們首先優(yōu)化了不同的有機堿及其當量，包括三乙胺, N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), Nmethylmorpholine, N-methylimidazole, 2-chloro, 4-methyl, and 2,6-dimethylpyridines, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU)等，發(fā)現(xiàn)三乙胺在165度24小時條件下可有效轉換成59%的目標化合物。接著優(yōu)化共催化的酸催化劑，發(fā)現(xiàn)TsOH-H2O與三乙胺結合催化可得84%的2a。后續(xù)我們對反應溫度及反應時間都進行了較系統(tǒng)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在微波促進條件下，均三甲基苯200度條件下反應1小時，可得最佳反應效果（entry 5）
圖：條件優(yōu)化
（來源“Chem. Comm.”）
在最佳反應條件下，我們對結構多樣的苯乙烯基環(huán)氧丙烷進行了底物拓展工作。1b-1k底物不管含有富電子還是缺電子基團都展示出相似的反應活性，得到41%-98%產率的相對應的目標化合物。另外，當?shù)孜锖腥〈南N結構（1l）在該條件也能順利反應，但以57:43的E/Z比例得到穩(wěn)定的不飽和醛3l
圖：底物拓展
（來源“Chem. Comm.”）
接著，我們進行了機理控制實驗，以驗證反應過程中經(jīng)歷的可能歷程。實驗說明，反應經(jīng)歷了Michael 加成, aldol 縮合,及 aromatization的過程；另外，三乙胺在加速羰基烯醇化及異構化等過程中起到重要的作用。
圖：機理控制實驗
（來源“Chem. Comm.”）
最后，我們提出該反應體系經(jīng)歷了一個有機酸堿共催化下的 Meinwald rearrangement/ Michael addition / aldol condensation / aromatization 的一系列串聯(lián)反應過程。副產物甲苯也經(jīng)過GC-MS檢測得到確認，并且該類含苯化合物由羰基前體經(jīng)過堿性條件下生成的例子先前也已由Trofimov’s 和 Ghorai’s 課題組報道。
圖：提出的機理
（來源“Chem. Comm.”）
總結 我們課題組報道了微波促進苯乙烯基環(huán)氧丙烷在有機酸堿共催化條件下， 經(jīng)過 Meinwald 重排, 堿催化的 Michael加成, aldol縮合，芳構化的一系 列串聯(lián)過程，得到一系列[1,1'-biaryl]-3-carbaldehydes 化合物的方法。 該方法具有高效便捷，無金屬催化等優(yōu)勢，為[1,1'-biaryl]-3-carbaldehydes的合成方法提供了一種新穎的思路。 該項工作由已畢業(yè)的碩士生師毅和博士生李思琦共同完成，大四本科生 魯楊，趙梓珍為第二、三作者，李平凡老師和許家喜老師為共同通訊作者。
