α-手性環(huán)狀胺類結(jié)構(gòu)是眾多天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)單元，并且在合成化學(xué)、藥物發(fā)現(xiàn)和催化劑設(shè)計(jì)等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。為此，人們發(fā)展了形形色色地方法來(lái)構(gòu)建此類骨架，但是利用不對(duì)稱碳?xì)滏I活化直接實(shí)現(xiàn)環(huán)狀胺α-位的官能團(tuán)化反應(yīng)依然存在很大的挑戰(zhàn)性。
中科院蘭化所蘇州研究院徐森苗研究員課題組一直致力于過(guò)渡金屬催化的有機(jī)硼化合物的選擇性合成：一是通過(guò)發(fā)展新的策略實(shí)現(xiàn)碳-碳雙鍵的區(qū)域和立體選擇性硼氫化反應(yīng)（Org. Lett., 2017, 19, 3676; Chem. Sci., 2018, 9, 5855; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8187；Org. Lett., 2020, 22, 2861）；二是通過(guò)發(fā)展新型手性硼基配體（CBL），實(shí)現(xiàn)碳-氫鍵的不對(duì)稱硼化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5334; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 10599；Chin. J. Chem., 2020, doi.org/10.1002/cjoc.202000240）。最近，徐森苗研究員課題組利用改進(jìn)的CBL，以優(yōu)異地對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了環(huán)狀胺類α-位的不對(duì)稱碳?xì)滏I硼化反應(yīng)（圖1C）。
圖1. α-手性環(huán)狀胺的不對(duì)稱合成
作者選取四氫異喹啉1aa為標(biāo)準(zhǔn)底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)在CBL9（5 mol%），[IrCl(cod)]2 (2.5 mol%), B2pin2 (1.5 equiv), n-hexane (0.1 M)，70 °C和18 h的條件下以90%的收率和94%的ee值得到目標(biāo)碳?xì)滏I硼化產(chǎn)物2aa，值得一提的是，該反應(yīng)的區(qū)域選擇性與文獻(xiàn)已知的其它不對(duì)稱碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)正好互補(bǔ)。在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者對(duì)四氫異喹啉類底物范圍進(jìn)行了拓展（圖2），均能以良好到優(yōu)秀的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的硼化產(chǎn)物（2aa-va）。
圖2. 四氫異喹啉的底物適用范圍
隨后，作者通過(guò)對(duì)配體的進(jìn)一步優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了飽和環(huán)狀胺類化合物α-位的不對(duì)稱碳?xì)滏I硼化反應(yīng)，最高ee值可達(dá)98%。該反應(yīng)不僅能夠適用于4-9元環(huán)體系（4a-m 和5q-s），而且也能應(yīng)用于嗎啉和哌嗪類底物（5n-p）。
圖3. 飽和環(huán)狀胺的底物適用范圍
為了進(jìn)一步拓展該類反應(yīng)的應(yīng)用，作者對(duì)一些生物活性分子（如半乳糖、帕羅西汀、氯卡色林等）相關(guān)的環(huán)狀胺類衍生物進(jìn)行了后期硼化反應(yīng)，均能實(shí)現(xiàn)良好到優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性（圖4）。
圖4. 生物活性分子相關(guān)的環(huán)狀胺后期硼化反應(yīng)
最后，為了進(jìn)一步研究該反應(yīng)的合成應(yīng)用，作者開展了在較低催化劑用量下的克級(jí)規(guī)模反應(yīng)，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了碳-硼官能團(tuán)的一系列轉(zhuǎn)化，包括生物活性分子(+)-calycotomine 的合成（圖5）。
圖5. 克級(jí)反應(yīng)和應(yīng)用
該研究工作由研究助理陳莉莉博士和博士研究生楊玉環(huán)共同完成，相關(guān)成果近日發(fā)表在 Journal of the American Chemical Society 上。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金和杭州師范大學(xué)有機(jī)硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
Iridium-Catalyzed Enantioselective α-C(sp3)-H Borylation of Azacycles
Lili Chen, Yuhuan Yang, Luhua Liu, Qian Gao, and Senmiao Xu
J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06756
徐森苗研究員簡(jiǎn)介
徐森苗，中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所（蘇州研究院）羰基合成與選擇氧化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員。2004 畢業(yè)于浙江大學(xué)化學(xué)系，獲學(xué)士學(xué)位。2009年在上海有機(jī)化學(xué)研究所獲得博士學(xué)位（導(dǎo)師為丁奎嶺院士）。2009年至2015年分別在日本京都大學(xué)（導(dǎo)師為Keiji Maruoka教授）、美國(guó)俄勒岡大學(xué)（導(dǎo)師為Shih-Yuan Liu教授）和美國(guó)波士頓學(xué)院（導(dǎo)師為Shih-Yuan Liu教授）從事博士后研究。2015年起就職于中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所（蘇州研究院）?，F(xiàn)主要研究方向?yàn)椴粚?duì)稱催化、金屬有機(jī)和有機(jī)硼化學(xué)。
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