摘要：介紹了以乙醇為C2源的伯醇C2延伸及[Cp*IrCl2]2（其中Cp*=五甲基環(huán)戊二烯）催化的研究進(jìn)展。這種新的延伸體系被用于苯甲醇底物和以乙醇為烷基試劑的脂肪醇生成相應(yīng)的C2延伸線性醇。通過中間產(chǎn)物和氘標(biāo)記實(shí)驗對反應(yīng)機(jī)理的研究表明，該反應(yīng)是基于氫自轉(zhuǎn)移的。
醇是有機(jī)化合物中最重要的一類。乙醇之所以受到特別關(guān)注，是因為它是一種生物制品，并且是一種有用的化學(xué)原料。它可以通過含糖作物和木質(zhì)纖維材料的發(fā)酵大量生產(chǎn)。最近，越來越多的報道使用乙醇作為碳源的反應(yīng)。但是，由于乙醇的反應(yīng)活性低，這些反應(yīng)選擇性差，需要較高的溫度。在乙醇反應(yīng)中開發(fā)良好的選擇性將有利于化學(xué)工業(yè)的發(fā)展。
氫自轉(zhuǎn)移（借氫）反應(yīng)已被報道為擴(kuò)大碳數(shù)的有效策略。6這種反應(yīng)可以一步完成，但包括以下三個反應(yīng)：（1）用催化劑暫時從醇中除去氫，生成醛；（2） 由堿促進(jìn)的醛和親核試劑（如酮、酯、胺、或腈）醛縮合；（3）除去的氫返回不飽和或醛基官能團(tuán)。該特性使產(chǎn)品易于獲得，對環(huán)境無害，并產(chǎn)生水作為唯一的副產(chǎn)品。近年來，過渡金屬配合物通過氫自轉(zhuǎn)移催化C-烷基化反應(yīng)已被廣泛研究。
在本文中，我們報道了以乙醇為碳源的各種醇[Cp*IrCl2]2催化C2延伸的第一個例子。通常，烷基化反應(yīng)使用鹵素試劑作為烷基源。然而，鹵代烷是有毒試劑，會產(chǎn)生鹵鹽廢物。本工作中開發(fā)的反應(yīng)易于執(zhí)行且具有良好的選擇性。
我們研究了苯甲醇（1a）與乙醇（2）在不同條件下的β-烷基化反應(yīng)（表1）。苯甲醇（1a）（5 mmol）與乙醇（2）（1 mmol）在[Cp*IrC2]2（5 mol%）和叔丁醇鉀（KOtBu）（1 mmol）作為堿，在100°C下在四氫呋喃（THF）（1 mL）中進(jìn)行反應(yīng)24小時，得到主C2延伸產(chǎn)物，產(chǎn)率為65%（條目1）。此外，我們發(fā)現(xiàn)[銥/磷化氫]在氫轉(zhuǎn)移過程中表現(xiàn)出很高的參與度。該催化劑系統(tǒng)以中等產(chǎn)率獲得所需產(chǎn)物（條目2-5）。其他金屬催化劑，包括釕和銠與磷化氫（分別為條目6和條目7）進(jìn)行了測試，但這些配合物在該反應(yīng)中沒有表現(xiàn)出高催化活性。沒有銥催化劑（項目8）或堿（項目9），反應(yīng)無法繼續(xù)進(jìn)行，這證實(shí)了催化劑和堿對烷基化至關(guān)重要。強(qiáng)堿如KOtBu和NaOH使產(chǎn)物具有中等產(chǎn)量，但K3PO4和Cs2CO3等弱堿的產(chǎn)量較低（條目10-12）。將反應(yīng)溫度降低到80°C（條目13）顯示出比在100°C 少得多的產(chǎn)率。此外，當(dāng)以較低濃度（1當(dāng)量）使用苯甲醇（1a）時，觀察到的產(chǎn)率較低（條目14）。在進(jìn)一步的試驗中，添加1,7-辛二烯作為氫受體沒有顯示出積極的效果（條目15）。
在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步考察了各種苯甲醇衍生物在優(yōu)化條件下與乙醇的反應(yīng)（表2）。使用鄰位、間位或?qū)ξ缓谆钠S基醇分離產(chǎn)物是成功的（3b-d）。此外，在對位上帶有給電子基團(tuán)的芐基醇在高產(chǎn)率（3d?f）下產(chǎn)生相應(yīng)的C2延伸產(chǎn)物，而帶有吸電子基團(tuán)的底物則以較低的產(chǎn)率（3g，h）得到所需的醇產(chǎn)物。固體底物（1i?k）的最佳反應(yīng)條件是用稍低的底物濃度（3mmol）得到產(chǎn)物3i?k，以2-噻吩甲醇（1l）為反應(yīng)底物，以36%的產(chǎn)率合成2-噻吩丙醇（3l），也表明雜環(huán)化合物可以作為伯醇底物。
在分析反應(yīng)的底物范圍時，我們用1-己醇代替苯甲醇優(yōu)化了反應(yīng)（方案1，表S1和圖S1）。儲備反應(yīng)使用1 mol%的[Cp*IrCl2]2催化劑、1-己醇（4a）（1 mmol）和乙醇（2）（5 mmol），在1,7-辛二烯（15 mol%）存在下，以KOtBu（1 mmol）為堿，在100°C下在THF（1 mL）中持續(xù)24小時?？紤]到生成產(chǎn)物的范圍，該反應(yīng)比先前的模型更復(fù)雜。產(chǎn)物由2（5a，1-辛醇）與4a的直C2延伸、4a與2（6a，2-乙基己醇）的C2延伸、用2（7a，1-癸醇）直接C2萃取5a、5a與2（8a，2-乙基辛醇）的β-烷基化反應(yīng)和4a（9a，2-丁醇-1-辛醇）的均β-烷基化反應(yīng)生成。5a、7a和8a的總收率為37%（59:22:19），6a為14%，9a為5%（條目1）。在這些條件下，僅使用乙醇的反應(yīng)中，4a的生成量可忽略不計。此外，由于觀察到均β-烷基化的Guerbet反應(yīng)，該反應(yīng)體系對底物比率很敏感。可通過添加過量的乙醇來解決此問題。此外，還探討了催化β-烷基化反應(yīng)在不同伯醇的乙醇延伸中的應(yīng)用（表3）。正己醇和正辛醇的反應(yīng)以適度的產(chǎn)率成功地生成了相應(yīng)的C2產(chǎn)物（條目1和條目2）。使用支鏈酒精沒有產(chǎn)生所需的產(chǎn)品（條目3）。類似地，將苯甲醇的側(cè)鏈碳數(shù)增加1（2-苯乙醇，4d）只會產(chǎn)生支鏈醇副產(chǎn)物（6d，條目4）。
我們的研究還調(diào)查了反應(yīng)中間體的性質(zhì)（方案2，方案S1-S3）。在與醇的氫自轉(zhuǎn)移反應(yīng)中經(jīng)常會生成醛類化合物。在現(xiàn)有的反應(yīng)體系中，氣相色譜法（GC）觀察到少量的苯甲醛，這表明醛類是中間物種。在優(yōu)化條件下，苯甲醛（而不是苯甲醇）與乙醇反應(yīng)得到3a，氣相色譜收率42%（方案2a）。乙醛（10）被認(rèn)為是一種可能的中間體，在相同的反應(yīng)條件下與苯甲醇反應(yīng)，得到12%氣相色譜收率的所需產(chǎn)物3a（方案2b）。此外，我們通過在沒有催化劑的情況下加熱相應(yīng)的醛（而不是醇）來生成C2延伸醇3a確認(rèn)在反應(yīng)中使用了醛縮合路徑。我們與苯甲醇的原料反應(yīng)也使用乙醇-d6進(jìn)行。反應(yīng)得到14%產(chǎn)率的氘化苯甲醇13a和39%產(chǎn)率的氘化產(chǎn)物14a（方案2c）。當(dāng)1a和12的底物比為1:1時，氘轉(zhuǎn)化率提高（方案S4），這些結(jié)果表明，反應(yīng)中間產(chǎn)物分別生成醛類，醇類通過氧化和還原反應(yīng)作為氫源，氫源取決于乙醇濃度。在實(shí)驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們提出了一個合理的反應(yīng)機(jī)理。首先，銥催化劑暫時從伯醇和乙醇中提取氫，生成銥氫化物和相應(yīng)的醛作為中間產(chǎn)物。接下來，堿的存在允許羥醛縮合，產(chǎn)生不飽和醛。最后，用銥氫化物氫化雙鍵和醛基。我們通過進(jìn)行控制實(shí)驗確認(rèn)反應(yīng)中生成了銥氫化物。向銥催化劑中添加芐醇可迅速導(dǎo)致1H NMR譜中出現(xiàn)上場共振（?10至?15 ppm），表明銥氫化物的存在。通過13C{1H}NMR光譜進(jìn)行的其他表征顯示，在88.3和90.4 ppm處出現(xiàn)共振，這些共振被分配到銥金屬中心的α烷氧基鍵上。這些峰被二維1H?13C HMBC實(shí)驗進(jìn)一步證實(shí)。這些實(shí)驗導(dǎo)致氫化物（α-烷氧基）銥族的產(chǎn)生。然而，我們無法確定預(yù)期的烷氧基銥中間體的完整結(jié)構(gòu)。
綜上所述，該文獻(xiàn)報道了一種在銥絡(luò)合物存在下苯甲醇與乙醇C2延伸的新方法。該反應(yīng)體系也適用于脂肪醇。對反應(yīng)機(jī)理的簡要研究表明，該反應(yīng)是以氫自轉(zhuǎn)移為基礎(chǔ)的。
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