酰胺在肽化學、藥物化學、農(nóng)藥化學以及有機材料中占有極其重要的地位。此外，酰胺也是有用合成中的重要中間體。酰胺的傳統(tǒng)合成方法大多數(shù)依賴于羧酸或衍生物與胺的縮合酰胺化來形成C-N鍵（圖1A-a）。這類方法普遍需要當量的活化劑，從而產(chǎn)生當量的副產(chǎn)物。近年來，過渡金屬催化的C-N鍵形成酰胺化反應逐漸發(fā)展成為一種新的合成酰胺的替代方法（圖1A-b和圖1A-c）。但是這類方法往往需要使用昂貴的過渡金屬絡合物作為催化劑，同時會產(chǎn)生當量的副產(chǎn)物，如鹵鹽、氧化產(chǎn)物、氫氣等。同時，亞胺是一類重要的有機合成中間體。前人的研究工作表明亞胺可以被單電子還原形成α-氨基碳自由基，該自由及可以進一步反應構(gòu)建多種類型的C-C鍵。相反，亞胺通過單電子還原形成氮自由基，進而參與構(gòu)建C-N鍵還未有報道（圖1B）。南方科技大學舒?zhèn)フn題組報道了可見光和卡賓協(xié)同催化條件下通過亞胺和醛的C-N偶聯(lián)合成酰胺的新方法。該方法首次通過亞胺的單電子極性反轉(zhuǎn)策略，實現(xiàn)了室溫及氧化還原中性條件下酰胺的直接合成，該反應具有100%的原子經(jīng)濟性（圖1C）。該成果近期發(fā)表于美國化學會期刊ACS Catalysis。
▲圖1. 合成酰胺的方法及反應設計。圖片來源：ACS Catal.
作者使用4-氟苯甲醛1a和亞胺2a作為模板底物，對反應條件進行篩選（表1）。在對反應條件進行了系統(tǒng)優(yōu)化之后（詳見論文Supporting Information），最終確定以2 mol%的光敏劑（4CzIPN）和10 mol%的NHC（氮雜環(huán)卡賓）作為催化劑、Na2HPO4（1 equiv）作堿，DMSO（0.1 M）為溶劑，30 瓦藍光照射條件為標準反應條件。在該條件下，以67%的分離收率得到醛和亞胺的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物3a（表1，entry 1）。改變反應條件均使目標產(chǎn)物3a的產(chǎn)率降低（表1，entries 2-14）。對照實驗表明，催化劑NHC和4-CzIPN對反應均至關(guān)重要（表1，entry 15）。在沒有光照或用熱代替可見光照射均不能得到目標產(chǎn)物3a（表1，entry 16）。表1. 醛和亞胺合成酰胺的反應條件考察。數(shù)據(jù)來源：ACS Catal.aThe reaction was conducted using 0.1 mmol of 2a, 0.18 mmol of 1a under indicated conditions for 10 h. Yield was determined by 1H NMR of the crude mixture using trimethoxylbenzene as internal standard. bIsolated yield of 3a in 24 h. cRecovery of 2a.接下來，作者對該反應的底物普適性進行了探索（圖2）。該反應具有優(yōu)秀的底物普適性和官能團兼容性。該反應能夠兼容多種官能團，包括氟、氯、溴、氰基、酯基、酚羥基、磺?；?、炔烴、烯烴、酰胺、羧酸、硼酸酯等，以及各種芳香雜環(huán)，如呋喃、噻吩、吡啶、喹啉等（圖2, 3a-3r, 4a-4k, 5a-5y）。芳香醛和脂肪醛均可以有效地發(fā)生C-N偶聯(lián)，生成相應的酰胺產(chǎn)物（圖2, 5a-5y, 6a-6c）。同時，該反應還可以兼容多種天然產(chǎn)物，如阿達帕侖、膽固醇、齊墩果酸衍生的醛均可與亞胺發(fā)生協(xié)同催化的C-N偶聯(lián)，以65-80%的產(chǎn)率得到相應的酰胺產(chǎn)物（圖2, 6d-6f）。▲圖2. 醛和亞胺直接合成酰胺的底物普適性研究。圖片來源：ACS Catal.
為了研究反應機理，作者設計了一系列實驗來探索反應所經(jīng)歷的歷程（圖3）。首先，1a和2s與自由基捕獲劑TEMPO在標準條件下反應，C-N偶聯(lián)反應被完全終止，反應以66%的收率得到了1a與TEMPO的偶聯(lián)產(chǎn)物8，同時，高分辨質(zhì)譜檢測到了N自由基自偶聯(lián)產(chǎn)物9（圖3a）。另外，1a和2s在標準條件下以反應3小時后，進行EPR實驗，檢測到了氮自由基10的信號（圖3b）。接下來，以1a和2s為原料進行光-暗實驗，結(jié)果表明該反應經(jīng)歷光催化的自由基歷程，而不是自由基鏈式途徑（圖3c）。然后，作者又進行了一系列熒光淬滅實驗，結(jié)果顯示在磷酸氫鈉存在條件下，醛1a與NHC-1的結(jié)合縮合中間體對光催化劑的熒光淬滅效果最明顯，表明醛與NHC形成的Breslow中間體最有可能淬滅處于激發(fā)態(tài)的光敏劑（圖3d）。標準反應條件下，在喹啉-6-甲醛和亞胺（2j）的反應中加入氘代水（3.3 equiv）和4d（1.0 equiv），C-N偶聯(lián)反應可以順利發(fā)生，以56%的產(chǎn)率得到酰胺目標產(chǎn)物5x。同時，5x的氮α位的質(zhì)子有61%的氘代率。同時，4d可以被定量回收，但4d的氮α位的質(zhì)子發(fā)生了部分氫氘交換，氘代率為56%。分子間交叉C-N偶聯(lián)產(chǎn)物11a或11b完全沒有觀察到。該實驗表明氮α位的質(zhì)子化步驟是可逆的，并且在反應過程中可以與反應體系進行交換，但是C-N鍵的形成是不可逆的（圖3e）。 ▲圖3. 反應的機理研究。圖片來源：ACS Catal.
根據(jù)機理實驗結(jié)果，作者提出了該反應的可能機理（圖4）。首先，醛1與氮雜環(huán)卡賓催化劑（NHC）縮合，生成相應的Breslow中間體M1，該中間體可以被處于激發(fā)狀態(tài)的光催化劑（4CzIPN*）單電子氧化形成陽離子自由基中間體M2和還原的光催化劑（4CzIPN.-）。在質(zhì)子存在條件下，還原態(tài)的光催化劑（4CzIPN.-）通過單電子還原亞胺2得到氮自由基M3并再生光催化劑4CzIPN。自由基中間體M2和M3通過自由基-自由基偶聯(lián)形成C-N鍵得到中間體M4。M4消除釋放出NHC生成最終的酰胺產(chǎn)物，同時實現(xiàn)NHC催化劑的再生。▲圖4. 反應機理。圖片來源：ACS Catal.
綜上所述，南方科技大學舒?zhèn)フn題組建立了可見光和氮雜環(huán)卡賓協(xié)同催化的醛和亞胺通過C-N成鍵反應直接合成酰胺的方法。該方法在無外加還原劑或氧化劑存在條件下，實現(xiàn)了無金屬條件下酰胺的催化合成，并且沒有任何副產(chǎn)物生成。該反應具有優(yōu)秀的官能團兼容性。同時，芳香醛和脂肪醛均可進行反應，生成相應的酰胺化合物。機理研究表明，該反應經(jīng)歷了氮自由基和碳自由基的自由基-自由基偶聯(lián)途徑，為可見光和NHC協(xié)同催化碳-雜原子鍵形成開辟了新的方向。這一成果近期發(fā)表在ACS Catalysis上。論文第一作者為南方科技大學化學系博士后劉明上博士，通訊作者為南方科技大學化學系舒?zhèn)ジ苯淌凇Ｔ摴ぷ鞯玫搅藝易匀豢茖W基金、廣東基礎與應用基礎研究基金、珠江人才計劃和廣東省催化重點實驗室的大力支持。舒?zhèn)ゲ┦?，副教授、課題組長、博士生導師。2005年本科畢業(yè)于南開大學，獲理學、經(jīng)濟學雙學士學位；2010年博士畢業(yè)于中國科學院上海有機化學研究所，師從麻生明研究員和賈國成教授，獲中科院院長優(yōu)秀獎；博士畢業(yè)后分別于蘇黎世大學、普林斯頓大學和麻省理工學院從事博士后和研究工作；2018年加入南方科技大學化學系開展獨立研究。迄今為止，舒?zhèn)ゲ┦吭贜at. Commun., JACS, ACIE等國際一流期刊發(fā)表論文27篇，其中JACS 3篇，ACIE 7篇，Nature Commun. 1篇，ACS Catal. 2篇，Chem. Sci. 1篇。授權(quán)專利2項，研究領域涉及可見光催化、過渡金屬催化、不對稱催化、微流體化學、自由基化學、藥物化學等。 目前課題組在不對稱催化、廉價金屬催化、可見光催化及自由基化學等領域取得良好積累和多項成果，歡迎具有熱愛化學、踏實、勤奮努力的同學加入本課題組，共同奮斗和成長。http://faculty.sustech.edu.cn/shuw/。
https://www.x-mol.com/news/447054，
