酰胺在肽化學(xué)、藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及有機(jī)材料中占有極其重要的地位。此外，酰胺也是有用合成中的重要中間體。酰胺的傳統(tǒng)合成方法大多數(shù)依賴于羧酸或衍生物與胺的縮合酰胺化來(lái)形成C-N鍵（圖1A-a）。這類方法普遍需要當(dāng)量的活化劑，從而產(chǎn)生當(dāng)量的副產(chǎn)物。近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的C-N鍵形成酰胺化反應(yīng)逐漸發(fā)展成為一種新的合成酰胺的替代方法（圖1A-b和圖1A-c）。但是這類方法往往需要使用昂貴的過(guò)渡金屬絡(luò)合物作為催化劑，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生當(dāng)量的副產(chǎn)物，如鹵鹽、氧化產(chǎn)物、氫氣等。同時(shí)，亞胺是一類重要的有機(jī)合成中間體。前人的研究工作表明亞胺可以被單電子還原形成α-氨基碳自由基，該自由及可以進(jìn)一步反應(yīng)構(gòu)建多種類型的C-C鍵。相反，亞胺通過(guò)單電子還原形成氮自由基，進(jìn)而參與構(gòu)建C-N鍵還未有報(bào)道（圖1B）。南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組報(bào)道了可見(jiàn)光和卡賓協(xié)同催化條件下通過(guò)亞胺和醛的C-N偶聯(lián)合成酰胺的新方法。該方法首次通過(guò)亞胺的單電子極性反轉(zhuǎn)策略，實(shí)現(xiàn)了室溫及氧化還原中性條件下酰胺的直接合成，該反應(yīng)具有100%的原子經(jīng)濟(jì)性（圖1C）。該成果近期發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊ACS Catalysis。
▲圖1. 合成酰胺的方法及反應(yīng)設(shè)計(jì)。圖片來(lái)源：ACS Catal.
作者使用4-氟苯甲醛1a和亞胺2a作為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行篩選（表1）。在對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化之后（詳見(jiàn)論文Supporting Information），最終確定以2 mol%的光敏劑（4CzIPN）和10 mol%的NHC（氮雜環(huán)卡賓）作為催化劑、Na2HPO4（1 equiv）作堿，DMSO（0.1 M）為溶劑，30 瓦藍(lán)光照射條件為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件。在該條件下，以67%的分離收率得到醛和亞胺的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物3a（表1，entry 1）。改變反應(yīng)條件均使目標(biāo)產(chǎn)物3a的產(chǎn)率降低（表1，entries 2-14）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，催化劑NHC和4-CzIPN對(duì)反應(yīng)均至關(guān)重要（表1，entry 15）。在沒(méi)有光照或用熱代替可見(jiàn)光照射均不能得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（表1，entry 16）。表1. 醛和亞胺合成酰胺的反應(yīng)條件考察。數(shù)據(jù)來(lái)源：ACS Catal.aThe reaction was conducted using 0.1 mmol of 2a, 0.18 mmol of 1a under indicated conditions for 10 h. Yield was determined by 1H NMR of the crude mixture using trimethoxylbenzene as internal standard. bIsolated yield of 3a in 24 h. cRecovery of 2a.接下來(lái)，作者對(duì)該反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了探索（圖2）。該反應(yīng)具有優(yōu)秀的底物普適性和官能團(tuán)兼容性。該反應(yīng)能夠兼容多種官能團(tuán)，包括氟、氯、溴、氰基、酯基、酚羥基、磺?；⑷矡N、烯烴、酰胺、羧酸、硼酸酯等，以及各種芳香雜環(huán)，如呋喃、噻吩、吡啶、喹啉等（圖2, 3a-3r, 4a-4k, 5a-5y）。芳香醛和脂肪醛均可以有效地發(fā)生C-N偶聯(lián)，生成相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物（圖2, 5a-5y, 6a-6c）。同時(shí)，該反應(yīng)還可以兼容多種天然產(chǎn)物，如阿達(dá)帕侖、膽固醇、齊墩果酸衍生的醛均可與亞胺發(fā)生協(xié)同催化的C-N偶聯(lián)，以65-80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物（圖2, 6d-6f）。▲圖2. 醛和亞胺直接合成酰胺的底物普適性研究。圖片來(lái)源：ACS Catal.
為了研究反應(yīng)機(jī)理，作者設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)探索反應(yīng)所經(jīng)歷的歷程（圖3）。首先，1a和2s與自由基捕獲劑TEMPO在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，C-N偶聯(lián)反應(yīng)被完全終止，反應(yīng)以66%的收率得到了1a與TEMPO的偶聯(lián)產(chǎn)物8，同時(shí)，高分辨質(zhì)譜檢測(cè)到了N自由基自偶聯(lián)產(chǎn)物9（圖3a）。另外，1a和2s在標(biāo)準(zhǔn)條件下以反應(yīng)3小時(shí)后，進(jìn)行EPR實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)到了氮自由基10的信號(hào)（圖3b）。接下來(lái)，以1a和2s為原料進(jìn)行光-暗實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該反應(yīng)經(jīng)歷光催化的自由基歷程，而不是自由基鏈?zhǔn)酵緩剑▓D3c）。然后，作者又進(jìn)行了一系列熒光淬滅實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示在磷酸氫鈉存在條件下，醛1a與NHC-1的結(jié)合縮合中間體對(duì)光催化劑的熒光淬滅效果最明顯，表明醛與NHC形成的Breslow中間體最有可能淬滅處于激發(fā)態(tài)的光敏劑（圖3d）。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，在喹啉-6-甲醛和亞胺（2j）的反應(yīng)中加入氘代水（3.3 equiv）和4d（1.0 equiv），C-N偶聯(lián)反應(yīng)可以順利發(fā)生，以56%的產(chǎn)率得到酰胺目標(biāo)產(chǎn)物5x。同時(shí)，5x的氮α位的質(zhì)子有61%的氘代率。同時(shí)，4d可以被定量回收，但4d的氮α位的質(zhì)子發(fā)生了部分氫氘交換，氘代率為56%。分子間交叉C-N偶聯(lián)產(chǎn)物11a或11b完全沒(méi)有觀察到。該實(shí)驗(yàn)表明氮α位的質(zhì)子化步驟是可逆的，并且在反應(yīng)過(guò)程中可以與反應(yīng)體系進(jìn)行交換，但是C-N鍵的形成是不可逆的（圖3e）。 
▲圖3. 反應(yīng)的機(jī)理研究。圖片來(lái)源：ACS Catal.
根據(jù)機(jī)理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了該反應(yīng)的可能機(jī)理（圖4）。首先，醛1與氮雜環(huán)卡賓催化劑（NHC）縮合，生成相應(yīng)的Breslow中間體M1，該中間體可以被處于激發(fā)狀態(tài)的光催化劑（4CzIPN*）單電子氧化形成陽(yáng)離子自由基中間體M2和還原的光催化劑（4CzIPN.-）。在質(zhì)子存在條件下，還原態(tài)的光催化劑（4CzIPN.-）通過(guò)單電子還原亞胺2得到氮自由基M3并再生光催化劑4CzIPN。自由基中間體M2和M3通過(guò)自由基-自由基偶聯(lián)形成C-N鍵得到中間體M4。M4消除釋放出NHC生成最終的酰胺產(chǎn)物，同時(shí)實(shí)現(xiàn)NHC催化劑的再生。▲圖4. 反應(yīng)機(jī)理。圖片來(lái)源：ACS Catal.
綜上所述，南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組建立了可見(jiàn)光和氮雜環(huán)卡賓協(xié)同催化的醛和亞胺通過(guò)C-N成鍵反應(yīng)直接合成酰胺的方法。該方法在無(wú)外加還原劑或氧化劑存在條件下，實(shí)現(xiàn)了無(wú)金屬條件下酰胺的催化合成，并且沒(méi)有任何副產(chǎn)物生成。該反應(yīng)具有優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性。同時(shí)，芳香醛和脂肪醛均可進(jìn)行反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺化合物。機(jī)理研究表明，該反應(yīng)經(jīng)歷了氮自由基和碳自由基的自由基-自由基偶聯(lián)途徑，為可見(jiàn)光和NHC協(xié)同催化碳-雜原子鍵形成開(kāi)辟了新的方向。這一成果近期發(fā)表在ACS Catalysis上。論文第一作者為南方科技大學(xué)化學(xué)系博士后劉明上博士，通訊作者為南方科技大學(xué)化學(xué)系舒?zhèn)ジ苯淌?。該工作得到了?guó)家自然科學(xué)基金、廣東基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、珠江人才計(jì)劃和廣東省催化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。舒?zhèn)ゲ┦?，副教授、課題組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師。2005年本科畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)，獲理學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)雙學(xué)士學(xué)位；2010年博士畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，師從麻生明研究員和賈國(guó)成教授，獲中科院院長(zhǎng)優(yōu)秀獎(jiǎng)；博士畢業(yè)后分別于蘇黎世大學(xué)、普林斯頓大學(xué)和麻省理工學(xué)院從事博士后和研究工作；2018年加入南方科技大學(xué)化學(xué)系開(kāi)展獨(dú)立研究。迄今為止，舒?zhèn)ゲ┦吭贜at. Commun., JACS, ACIE等國(guó)際一流期刊發(fā)表論文27篇，其中JACS 3篇，ACIE 7篇，Nature Commun. 1篇，ACS Catal. 2篇，Chem. Sci. 1篇。授權(quán)專利2項(xiàng)，研究領(lǐng)域涉及可見(jiàn)光催化、過(guò)渡金屬催化、不對(duì)稱催化、微流體化學(xué)、自由基化學(xué)、藥物化學(xué)等。 目前課題組在不對(duì)稱催化、廉價(jià)金屬催化、可見(jiàn)光催化及自由基化學(xué)等領(lǐng)域取得良好積累和多項(xiàng)成果，歡迎具有熱愛(ài)化學(xué)、踏實(shí)、勤奮努力的同學(xué)加入本課題組，共同奮斗和成長(zhǎng)。http://faculty.sustech.edu.cn/shuw/。
課題組誠(chéng)聘博士后和研究助理數(shù)名：https://www.x-mol.com/news/447054，
