過渡金屬催化的酮的不對稱氫化是合成光學(xué)活性醇的最直接方法，并且已經(jīng)開發(fā)出多種有效的手性催化劑用于芳族酮的氫化。迄今為止，具有兩個空間相似烷基的酮的不對稱氫化仍然是一個挑戰(zhàn)。最近，南開大學(xué)周其林/朱守非團(tuán)隊開發(fā)了銥催化的不飽和羧酸的高度不對稱加氫方法，并通過分離關(guān)鍵中間體和密度泛函理論（DFT）計算確定了羧基與催化劑協(xié)同導(dǎo)向C=C鍵的氫化。受此啟發(fā)，通過羧基導(dǎo)向策略可將脂肪族酮酸氫化還原為手性脂肪族羥基酸（Figure 1）。目前，已知的催化劑對脂肪族酮酸底物的不對稱氫化效果較差。近日，周其林/朱守非團(tuán)隊開發(fā)了一種銥催化下羧基導(dǎo)向的脂肪族酮酸的對映選擇性氫化方法，該成果發(fā)表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c02142）。
（圖片來源：ACS Catal.）
首先，作者以4-氧戊酸（1a）為模型底物考察了各種手性銥/螺膦-噁唑啉催化劑（Ir-SIPHOX，4，Table 1）。其中，含有α-萘芐基取代基的催化劑(Sa,S)-4e效果最佳（100%轉(zhuǎn)化率，93% ee）；將溶劑從甲醇變?yōu)楫惐紩箤τ尺x擇性降低，THF中轉(zhuǎn)化率<5%；對于堿，三乙胺比Cs2CO3具有更高的轉(zhuǎn)化率和對映選擇性。
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在最佳反應(yīng)條件下，作者將各種脂肪族γ-酮酸氫化為γ-羥基酸，然后環(huán)化生成γ-內(nèi)酯（Figure 2）。與γ-酮酸的羰基碳連接的烷基（R）的性質(zhì)對收率和對映選擇性基本沒有影響，該反應(yīng)可以耐受芐氧基、酯基或內(nèi)式烯烴等基團(tuán)，含酯基底物的高對映選擇性表明催化劑在酯和羧基之間能有效區(qū)分。上述催化體系對羰基和羧基之間的碳鏈長度高度敏感，β,δ,ε-酮酸的氫化反應(yīng)效率差。此外，該反應(yīng)可以克級規(guī)模進(jìn)行，并具有良好的收率和ee值。
（圖片來源：ACS Catal.）
氫化產(chǎn)物γ-內(nèi)酯是合成香精、信息素和藥物的重要砌塊，內(nèi)酯3的反應(yīng)證明了作者開發(fā)的不對稱氫化方法對構(gòu)建生物活性分子具有潛在效用（Figure 3）。
（圖片來源：ACS Catal.）
盡管釕催化的酮的不對稱氫化反應(yīng)機(jī)理已有報道，但對銥催化的酮的氫化機(jī)理尚未充分探索。因此，作者嘗試通過實驗闡明Ir-SIPHOX催化的羧基導(dǎo)向不對稱氫化的反應(yīng)機(jī)理。由(Sa,S)-4e催化的4-氧代戊酸甲酯（5）的氫化的對映選擇性低（Figure 4a），而含其他導(dǎo)向基團(tuán)（如酰胺、脲和氰基）的底物的氫化也不理想，表明底物1的羧基在控制氫化反應(yīng)的對映選擇性中起關(guān)鍵作用。當(dāng)1a用D2氫化時，產(chǎn)物中羥基的β-位的氘代較低（15％ D，F(xiàn)igure 4b），表明氫化主要通過羰基中間體進(jìn)行。接下來，作者通過實驗分離得到反應(yīng)中間體二氫化銥6以及羧基橋連的二銥中間體7（Figure 4c）。65 °C下，用1atm H2處理中間體7產(chǎn)生絡(luò)合物8（Figure 4c），表明H2的存在對該轉(zhuǎn)化是必要的。此外，絡(luò)合物7可用作γ-酮酸氫化的催化劑前體，與預(yù)催化劑4a效果類似（Figure 4d）。上述實驗結(jié)果表明，二銥中間體是熱力學(xué)穩(wěn)定的，并且是活性催化劑的靜息狀態(tài)。
（圖片來源：ACS Catal.）
為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者對4-氧代戊酸與(Sa,S)-4e的二氫化銥配合物之間的反應(yīng)進(jìn)行了DFT計算（Figure 5）。作者計算了構(gòu)型決定步驟（即將IntA轉(zhuǎn)化為IntE；Figure 5a）。從IntA來看，氫化物有兩種可能的遷移途徑：R途徑和S途徑，并且兩者通過不同的羰基配位模型（IntCR和IntCS）進(jìn)行。過渡態(tài)TSDR的計算能量比過渡態(tài)TSDS的計算能量低2.3 kcal/mol，表明該反應(yīng)使R產(chǎn)物更具優(yōu)勢，這與實驗結(jié)果一致。兩個過渡態(tài)之間的能量差可能歸因于氫化物與配體的α-萘基甲基氫原子之間的相互作用，其對于對映體控制至關(guān)重要。接下來，作者計算了催化劑再生過程的吉布斯能分布，涉及IntER的直接氫解、甲醇解以及通過Ir(V)中間體的還原消除。其中，H-H復(fù)分解及后續(xù)去質(zhì)子化最有可能發(fā)生。由于反應(yīng)條件呈弱酸性，IntER易被質(zhì)子化生成IntFR（Figure 5b）。H2的配位將形成中間體IntGR1，其經(jīng)過渡態(tài)TSHR1進(jìn)行H-H復(fù)分解得到中間體IntIR，然后去質(zhì)子化生成中間體IntJR。相反，中間IntGR2的形成將為H-H復(fù)分解提供更高的能壘。最后，通過IntJR和酮底物之間的配體交換再生IntAR。DFT計算表明，羧基不僅在構(gòu)型決定步驟中導(dǎo)向氫化物遷移插入到酮基中，還可以通過H-H復(fù)分解促進(jìn)活性中間體的再生。
（圖片來源：ACS Catal.）
最后，作者提出了氫化反應(yīng)的可能催化循環(huán)（Figure 6）：首先，γ-酮基羧酸酯和Ir(III) 6絡(luò)合得到二氫化銥IntAR，其通過將Ir-H遷移插入酮基產(chǎn)生中間體IntER，再質(zhì)子化生成中間體IntFR。該中間體與H2進(jìn)行進(jìn)行羧基介導(dǎo)的反應(yīng)，再去質(zhì)子化得到中間體IntJR，然后與底物進(jìn)行配體交換得到產(chǎn)物，并再生二氫化銥配合物IntAR。產(chǎn)物的羧基也可以作為橋聯(lián)配體形成二銥配合物8，用作靜息催化劑。羧基的螯合使氫化物向酮基的遷移更具對映選擇性，并且在催化劑再生過程中促進(jìn)了H-H復(fù)分解反應(yīng)。
（圖片來源：ACS Catal.）
周其林/朱守非團(tuán)隊開發(fā)了一種銥催化下羧基導(dǎo)向的脂肪族酮酸的對映選擇性氫化方法。在手性螺銥配合物催化下，γ-酮酸被氫化得到高對映選擇性的手性γ-羥基酸。通過機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，底物的羧基作為導(dǎo)向基團(tuán)控制氫遷移的方向并確保高對映體選擇性。
