另一方面，反應(yīng)時長也是可以用來調(diào)控不對稱合成反應(yīng)產(chǎn)出的重要宏觀變量。動力學(xué)拆分反應(yīng)就是利用了外消旋底物分子中的一對對映異構(gòu)體與手性催化劑之間反應(yīng)速率的差別，通過精準(zhǔn)控制反應(yīng)時長實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物和底物分子單一對映異構(gòu)體的富集。但是在一般的動力學(xué)拆分反應(yīng)中產(chǎn)物分子的絕對構(gòu)型仍然由手性催化劑的絕對構(gòu)型決定。想要獲得產(chǎn)物分子的不同對映異構(gòu)體仍需使用不同絕對構(gòu)型的手性催化劑。
最近，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所金屬有機化學(xué)國家重點實驗室游書力研究員團隊在研究銥催化的不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)了一種獨特的“反應(yīng)時長依賴的對映發(fā)散性合成”現(xiàn)象：在不改變反應(yīng)體系中手性源絕對構(gòu)型的條件下，僅通過調(diào)節(jié)反應(yīng)時長即可高對映選擇性地分別獲得目標(biāo)產(chǎn)物分子的一對對映異構(gòu)體（Nature Chemistry, 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0489-1）（圖1b）。
圖1 合成手性分子的一對對映異構(gòu)體的策略
研究人員發(fā)現(xiàn)6-羥基異喹啉1a與外消旋烯丙基碳酸酯(rac)-2a在手性亞磷酰胺配體(S)-L1衍生的銥絡(luò)合物催化下可以在甲醇中發(fā)生不對稱烯丙基取代反應(yīng)，生成手性烯丙基胺衍生物3aa。若控制反應(yīng)時長為10小時則可以以98% ee獲得(R)構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物；若將反應(yīng)時長縮短至6分鐘則可以以94% ee獲得(S)構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物（圖2a）。對反應(yīng)體系中烯丙基胺3aa的ee值的實時監(jiān)測清楚地展現(xiàn)出隨著反應(yīng)時長的延長，目標(biāo)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)，并且可以在6分鐘和10小時高對映選擇性地分別獲得(S)和(R)構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物（圖2b）。也就是說，該類反應(yīng)可在不改變手性催化劑絕對構(gòu)型的情況下，僅通過調(diào)節(jié)反應(yīng)時長，即可高對映選擇性地制備在有機合成中具有重要應(yīng)用價值的手性烯丙基胺類分子的不同對映異構(gòu)體。適用于該類反應(yīng)的親核試劑包括一系列6-羥基異喹啉、8-羥基異喹啉和多種芳胺衍生物。
圖2 時長依賴的不對稱烯丙基取代反應(yīng)
深入的機理研究表明在該反應(yīng)條件下存在手性銥催化劑對烯丙基碳酸酯和烯丙基胺的兩種動力學(xué)拆分作用（圖3）。首先在(S)-L1衍生的銥催化劑存在的條件下，(S)構(gòu)型烯丙基碳酸酯活性較高，可以迅速與6-羥基異喹啉反應(yīng)生成(S)構(gòu)型烯丙基胺（反應(yīng)速率常數(shù)為k1S）。然而該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下并不穩(wěn)定，可以在同一銥催化劑作用下與溶劑甲醇反應(yīng)生成相應(yīng)的烯丙基甲醚，同時釋放出6-羥基異喹啉（反應(yīng)速率常數(shù)為k2S）。另一方面，活性較低的(R)構(gòu)型烯丙基碳酸酯逐步與6-羥基異喹啉反應(yīng)，緩慢積累(R)構(gòu)型烯丙基胺（反應(yīng)速率常數(shù)為k1R）。該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下非常穩(wěn)定，不易與甲醇發(fā)生醚化反應(yīng)（反應(yīng)速率常數(shù)為k2R）。當(dāng)兩個動力學(xué)拆分體系的反應(yīng)速率彼此匹配時（k1S >> k1R ~ k2S >> k2R），即可在不同的反應(yīng)時長觀察到絕對構(gòu)型相反的烯丙基胺對映異構(gòu)體的富集。
圖3 時長依賴的不對稱烯丙基取代反應(yīng)的機理
“反應(yīng)時長依賴的對映發(fā)散性合成”是不對稱合成中的新反應(yīng)現(xiàn)象，其發(fā)現(xiàn)和反應(yīng)機理研究不僅豐富了不對稱催化反應(yīng)的內(nèi)涵，更為手性分子不同對映體的高效制備提供了新的途徑。(文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-020-0489-1)。
上述研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委和騰訊基金會的資助。
注：本文轉(zhuǎn)載自中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所
