劍橋大學(xué)化學(xué)系Matthew J. Gaunt課題組在Nature Chemistry上報(bào)道了關(guān)于過(guò)渡金屬Pd催化烷基叔胺γ-C(sp3)–H鍵芳基化的最新研究工作（DOI:10.1038/s41557-019-0393-8）。過(guò)渡金屬催化C(sp3)–H官能化反應(yīng)是一項(xiàng)能夠極大精簡(jiǎn)化學(xué)合成新興技術(shù)。許多C(sp3)–H官能化是使用配位基團(tuán)將過(guò)渡金屬置于C-H鍵附近以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)性和選擇性。在理想的條件下，分子本身的官能性質(zhì)能夠通過(guò)環(huán)金屬化控制C(sp3)–H鍵活化。但是更常見(jiàn)的是，需要另外添加的導(dǎo)向輔助基團(tuán)來(lái)調(diào)節(jié)底物的配位能力，盡管輔助增強(qiáng)C(sp3)–H活化方法具有高效性，但是存在以下幾個(gè)缺點(diǎn):（1）導(dǎo)向基團(tuán)的引入和脫去；（2）導(dǎo)向基團(tuán)的脫去需要苛刻的反應(yīng)條件；（3）底物上無(wú)官能化位點(diǎn)以引入導(dǎo)向基團(tuán)，例如烷基叔胺無(wú)法通過(guò)引入導(dǎo)向基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)C(sp3)–H活化。
據(jù)估計(jì)，約26％的藥物和農(nóng)藥中含有烷基叔胺基團(tuán)，因此利用有效的催化方法來(lái)合成和修飾這些重要的分子是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)持續(xù)性的挑戰(zhàn)。將靠近N原子的不活潑C-H鍵選擇性地一步轉(zhuǎn)化為通用的化學(xué)基團(tuán)，是烷基叔胺官能化的一個(gè)重要方法，但是烷基叔胺導(dǎo)向的金屬催化C(sp3)–H活化仍是一個(gè)挑戰(zhàn)（Fig. 1a）。這可能是由于在過(guò)渡金屬鹽和常見(jiàn)氧化劑的作用下，烷基叔胺中富電子的N原子容易分解，阻止了C(sp3)–H活化途徑（Fig. 1b）。另外兩種反應(yīng)是：（1）在金屬的催化下，通過(guò)空間效應(yīng)實(shí)現(xiàn)烷基叔胺甲基的C(sp3)–H硼酸酯化，在某些情況下選擇性的發(fā)生在β位；（2）在金屬和強(qiáng)酸的催化下，通過(guò)C-H鍵的反應(yīng)性實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程C(sp3)–H氧化。但是烷基叔胺導(dǎo)向的金屬催化C(sp3)–H活化還未有報(bào)道（Fig. 1b,c）。
作者認(rèn)為Pd（Ⅱ）催化烷基叔胺導(dǎo)向的C(sp3)–H官能化取決于底物和金屬的有效配位。在醋酸鈀的催化作用下，胺1a和苯硼酸2a發(fā)生胺的分解而沒(méi)有得到芳基化產(chǎn)物，計(jì)算分析說(shuō)明β-氫化消除（Ts2）所需要的能量較C(sp3)–H活化（Ts1）所需要的能量低 (Fig. 2a)。由于烷基叔胺中的中性配位N原子，并受到余金權(quán)教授課題組前期工作的啟發(fā)（Nat. Chem. 2014, 6, 146-150），作者考慮使用N-乙?；?/span>α-氨基酸配體來(lái)翻轉(zhuǎn)這兩種過(guò)渡態(tài)的能量。作者發(fā)現(xiàn)N-乙酰氨基酸配體4a使C(sp3)–H活化（Ts3）所需的能量較β-氫化消除（Ts4）所需的能量低，因此該配體可用于實(shí)現(xiàn)γ-C(sp3)–H活化。接著作者對(duì)各種反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行探究，確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件和機(jī)理（Fig. 2b）。
作者接著探討了烷基叔胺的底物范圍，發(fā)現(xiàn)雜環(huán)上具有吸電子基團(tuán)、供電子基團(tuán)、雜環(huán)等官能團(tuán)的正丙基哌啶，均能以較好的收率得到產(chǎn)物（3a-3m），2-乙基哌啶和3-甲基哌啶、受保護(hù)的哌嗪、嗎啉和二氮雜環(huán)庚烷對(duì)該反應(yīng)具有較好的兼容性（3n，3o，3p-3s）。非環(huán)狀骨架也適用于C(sp3)–H芳基化反應(yīng)，進(jìn)一步說(shuō)明了配體4a促進(jìn)C(sp3)–H活化而不是β-氫化消除（3u-3ac）。接著，作者探究了芳基硼酸偶聯(lián)劑的底物范圍。不論在芳基對(duì)位或者間位有吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)，均能以較好的產(chǎn)率得到γ-芳基烷胺產(chǎn)物 (3ad–3am)，吡啶和吲哚等雜環(huán)苯硼酸也能被成功的引入烷基叔胺骨架 (3ao–3ar)。
作者探討了烷基叔胺γ-C(sp3)–H芳基化的應(yīng)用。丁苯嗎啉可以通過(guò)簡(jiǎn)單易得的原料一步合成（Fig.3a）。多萘哌齊、環(huán)丙沙星和氟西汀的N-正丙基類似物能夠進(jìn)行γ-C(sp3)-H芳基化而不影響分子中的官能團(tuán)（Fig.3b）。三環(huán)抗抑郁藥曲米帕明能夠以較高的產(chǎn)率得到γ-C(sp3)-H芳基化產(chǎn)物（Fig.3c），表明該反應(yīng)在藥物分子后期修飾中的巨大潛力。作者設(shè)想在配體4a存在的條件下，使用前手性的N-異丁基叔烷基胺是否能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化，生成非外消旋的非外消旋β-甲基γ-芳基丙胺產(chǎn)物。作者通過(guò)計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)在兩種船式過(guò)渡態(tài)中，非反應(yīng)甲基位于平伏鍵（Ts5）比位于直立鍵（Ts6）能量低2.1 kcal mol-1，因此更傾向于Ts5過(guò)渡態(tài)。一系列的芳基硼酸和無(wú)環(huán)烷基叔胺表現(xiàn)出良好的收率和ee值（3as-3ax）。最后作者證明了由烷基叔胺導(dǎo)向的γ-芳基化反應(yīng)也適用于亞甲基C-H鍵（Fig.3e）。
小結(jié)：作者報(bào)道了Pd（Ⅱ）催化烷基叔胺γ-C(sp3)–H芳基化過(guò)程，并且在手性底物的存在下可以實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化，為生物活性分子的合成和后期官能化的提供了強(qiáng)有力的工具。
