導(dǎo)讀
由于結(jié)構(gòu)中的籠狀和多環(huán)體系，C20二萜生物堿被認(rèn)為是最復(fù)雜的天然產(chǎn)物之一，因此其在過(guò)去幾十年中引起了合成界的廣泛關(guān)注。目前科學(xué)家們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一系列C20二萜類生物堿的全合成，包括nominine (1)，atisine (4),isoatisine (5),isoazitine (6),dihydroajaco-nine, gymnandine, spiramines C 和 D, cochlearenine等。然而，這些合成路線大多數(shù)步驟比較冗長(zhǎng)，并且只局限于特定的結(jié)構(gòu)。目前，合成剩余的C20二萜生物堿仍然存在一些挑戰(zhàn)。例如，所有早期嘗試合成atisine型生物堿的試劑只能到達(dá)Pelletier的中間體，其轉(zhuǎn)化為atisine仍然需要六步。因此，發(fā)展更加簡(jiǎn)潔地合成atisine和hetidine型生物堿的方法仍然是必要的。近日，上海有機(jī)所馬大為課題組報(bào)道了簡(jiǎn)短高效構(gòu)建四環(huán)二腈化合物的方法，并以四環(huán)二腈化合物為共同中間體，實(shí)現(xiàn)了azitine (7)和navirine C (2)的首次全合成。相關(guān)文章發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.201803018）
C20二萜生物堿的結(jié)構(gòu)多樣性來(lái)源于C20連著不同的鍵，因此，作者決定在該位置引入一個(gè)官能團(tuán)。考慮到腈類化合物實(shí)用多樣的轉(zhuǎn)變，逆合成分析如figure 2所示，基于Sarpong合成hordenine部分的方法，作者設(shè)想navirine C（2）可能來(lái)自hetidine骨架8，hetidine 8可通過(guò)亞胺10的還原環(huán)化生成。另一個(gè)目標(biāo)分子azitine可以通過(guò)亞胺9的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變得到。接著，作者預(yù)計(jì)亞胺9和10可分別通過(guò)四環(huán)二腈11中兩個(gè)氰基的還原環(huán)化和烯烴部分與C20氰基之間的HAT（氫原子轉(zhuǎn)移）反應(yīng)得到。進(jìn)一步的鍵斷開表明四環(huán)二腈11可以由四環(huán)12轉(zhuǎn)化而來(lái)，結(jié)構(gòu)12可通過(guò)酚13的氧化脫芳構(gòu)化和Diels-Alder環(huán)加成獲得。為獲得苯酚13，作者計(jì)劃通過(guò)γ-羥基取代的α,β-不飽和腈化物15和格氏試劑16之間發(fā)生螯合控制的共軛加成來(lái)制備中間體14。
合成路線（Scheme1）：
以α,β-不飽和酮17為起始原料，經(jīng)Luche還原得到烯丙醇15，接著用t-BuMgCl使其去質(zhì)子化，與格式試劑16（由已知醇18制備）反應(yīng)得到加成產(chǎn)物20，隨后用酰氯淬滅該反應(yīng)生成β-酮腈21，接著用NaBH4一步直接還原得到醇14，收率61%。醇14利用Martin’s sulfuane脫水成烯，隨后用TBAF脫硅醚保護(hù)，得到酚13。令人驚喜地是，13經(jīng)氧化去芳構(gòu)化之后，即可在105 ℃下甲苯溶液中順利地發(fā)生D-A環(huán)加成，并以88％的收率得到需要的四元環(huán)12。在構(gòu)建C4季碳中心之前，作者計(jì)劃簡(jiǎn)化雙環(huán)[2.2.2]辛烷部分。因此利用碘化釤（II）還原除去12中的兩個(gè)甲氧基，然后保護(hù)羰基得到縮酮中間體，隨后用DIBAL-H處理以脫去乙酰基，然后Swern氧化得到四環(huán)二酮22。為構(gòu)建C4季碳手性中心，通過(guò)Van Leusen反應(yīng)將酮22轉(zhuǎn)化成腈23，然后用LDA / MeI處理，以68％的收率得到四環(huán)二腈11。
得到大量的二腈11之后，接下來(lái)作者嘗試通過(guò)兩個(gè)氰基之間的還原環(huán)化來(lái)合成azitine (7)。作者推測(cè)二腈11的還原應(yīng)該首先在空間位阻較小的氰基基團(tuán)上進(jìn)行，并且所得的胺會(huì)進(jìn)攻另一個(gè)氰基以形成脒。經(jīng)過(guò)大量還原條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)在50 ℃下用LAH在乙醚溶液中以幾乎定量的收率將11還原為期望的脒25。由于空間位阻，25中的脒結(jié)構(gòu)并不會(huì)發(fā)生水解或胺保護(hù)。隨后作者高興地發(fā)現(xiàn)，使用Li/NH3（l）作為還原劑能夠?qū)?/span>25轉(zhuǎn)化為亞胺26。有趣的是，從反應(yīng)混合液中也可以分離出過(guò)度還原產(chǎn)物9，且9和26的比率約為2：1。作者嘗試將還原劑的量從130當(dāng)量降低到10當(dāng)量，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)9和26的比率僅稍微下降，這意味著烯烴單元不會(huì)被Li/NH3（1）直接還原。其可能的機(jī)理是在還原C = N雙鍵之后，所得到的自由基物種可能攻擊C=C雙鍵以形成中間體28（路徑b），其剛性結(jié)構(gòu)迫使新形成的C-C鍵斷開以生成脒29。29經(jīng)進(jìn)一步還原得到亞胺9。對(duì)9中縮酮脫保護(hù)，然后進(jìn)行Wittig反應(yīng)，得到環(huán)外烯烴30。最后，用SeO2氧化烯丙基得到azitine（7）。
完成azitine（7）的全合成之后，作者打算通過(guò)金屬氫化物參與的HAT反應(yīng)構(gòu)建C20-C14鍵。盡管以氰基作為自由基受體的HAT反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道，但其在串聯(lián)自由基環(huán)化發(fā)揮著重要作用，這促使作者探索氰基參與的新型HAT反應(yīng)。幸運(yùn)地是，在Shenvi’s 條件下（Mn(dpm)3/silane/TBHP）, 二腈11可以順利地發(fā)生HAT反應(yīng)形成環(huán)化產(chǎn)物10和烯烴還原的副產(chǎn)物31，收率分別為68%，30%。其轉(zhuǎn)化過(guò)程可能為Mn(dpm)3和PhSiH3反應(yīng)轉(zhuǎn)變成HMn(dpm)2，然后HMn(dpm)2先與烯烴11發(fā)生HAT反應(yīng)得到自由基中間體35，接著自由基進(jìn)攻C-N三鍵，產(chǎn)生中間體36。自由基中間體35和36經(jīng)還原分別得到31和環(huán)化產(chǎn)物10。接著在酸性條件下Pd/C催化氫化亞胺10構(gòu)建N-雜環(huán)，然后在HCHO和NaCNBH3條件下“一鍋法”得到叔胺32。將32縮酮基團(tuán)脫保護(hù)以72％產(chǎn)率得到酮33。然后用LiHMDS和Comin’s試劑處理酮33得到相應(yīng)的三氟甲磺酸酯,隨后與（三丁基甲錫烷基）甲醇經(jīng)鈀催化的Stille偶聯(lián)反應(yīng)得到烯丙醇34。最后用MsCl活化羥基，堿性條件下與hordenine反應(yīng)得到Navirine C。
總結(jié)：馬大為課題組分別以17步和19步路線實(shí)現(xiàn)了azitine 和Navirine C的首次全合成。該合成路線的關(guān)鍵策略包括：（1）通過(guò)螯合引發(fā)的共軛加成控制環(huán)己烷片段中連續(xù)三個(gè)立體中心；（2）通過(guò)氧化去芳構(gòu)化/ Diels-Alder環(huán)加成的串聯(lián)反應(yīng)快速構(gòu)建關(guān)鍵雙環(huán)[2.2.2]辛烷片段；（3）烯烴和氰基之間的首例HAT反應(yīng)。以上策略為其它二萜生物堿及其類似物提供了可靠而有效的多樣化合成方法。
馬大為課題組的研究興趣集中于復(fù)雜天然產(chǎn)物及藥物分子的全合成、有機(jī)合成方法學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等。最感興趣的是具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的合成，已經(jīng)完成全合成工作的分子包括：環(huán)肽及環(huán)肽大環(huán)內(nèi)酯類如Micorsclerodermin E， Salinamide A等；生物堿如GB家族，communesin家族等；萜類衍生物如Englerin A，Leucosceptroids等。同時(shí)還特別注重發(fā)展新方法學(xué)，如：Cu(I)/氨基酸促進(jìn)的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建C-N, C-O, C-S, C-C鍵，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了雜環(huán)合成新方法；有機(jī)小分子催化的醛與缺電子烯烴的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)、Henry反應(yīng)等。
課題組主頁(yè)：http://daweima.sioc.ac.cn/Default.aspx
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