苯酚是基礎(chǔ)化學化工原料，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、日用化工等諸多領(lǐng)域獲得了廣泛應(yīng)用。從其結(jié)構(gòu)上看，羥基促使苯酚環(huán)上的鄰、對位特別活潑，易于進行官能團化修飾。因此，鄰、對位取代的苯酚化合物在實際應(yīng)用中一直扮演著十分重要的角色。譬如，鹵代酚就是其中最為常見的一類。在傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)化方法研究中，鹵代酚主要被用作二維平面的有機合成砌塊。相比之下，以去芳構(gòu)化方式，在鹵代位點打破酚環(huán)芳香性，將其從二維平面結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為三維立體分子骨架的實例卻鮮有報道。截止目前，研究主要局限于硬的親電試劑（如氟、氯、溴、硝基等）誘導(dǎo)多取代鹵代酚的去芳構(gòu)化轉(zhuǎn)換。鑒于此現(xiàn)狀，并考慮發(fā)掘含鹵去芳構(gòu)化片斷的反應(yīng)性，西北大學欒新軍團隊提出了鹵代酚去芳構(gòu)化/脫鹵的螺環(huán)化反應(yīng)策略。
圖1. 鹵代酚去芳構(gòu)化/脫鹵的螺環(huán)化反應(yīng)策略 基于該反應(yīng)設(shè)想，他們選用α-β不飽和亞胺的雙親型合成子，同溴代酚底物相結(jié)合，在溫和的無催化劑的條件下，實現(xiàn)了去芳構(gòu)化/脫鹵的[4+1]螺環(huán)化轉(zhuǎn)化（圖2）。該反應(yīng)展現(xiàn)出寬泛的底物范圍，不但能兼容1-溴-2-萘酚和鄰溴苯酚，而且可以使用更具挑戰(zhàn)性和應(yīng)用性的對溴苯酚。此外，氯代酚和碘代酚也可兼容。 圖2. 鹵代酚去芳構(gòu)化/脫鹵的[4+1]螺環(huán)化反應(yīng) 為了挖掘鹵代酚去芳構(gòu)化/脫鹵的基本反應(yīng)歷程，作者開展了若干機理實驗（圖3）。實驗一：含氯去芳構(gòu)化單元的磺酰胺1在標準條件下可以脫鹵來生成螺環(huán)產(chǎn)物2 (a)。這說明大位阻親核試劑可以促使去芳構(gòu)化片段中的碳鹵鍵斷裂，并進而實現(xiàn)螺環(huán)化轉(zhuǎn)化。為了探究該脫鹵環(huán)化過程的作用機制，作者使用含溴的去芳構(gòu)化化合物3與銫鹽4反應(yīng)，僅觀測到由3催生的自由基自偶聯(lián)產(chǎn)物5 (b)。該實驗表明含鹵去芳構(gòu)化片段可以氧化氮負離子，同時產(chǎn)生碳、氮自由基I和II。當加入自由基抑制劑BHT時，自由基偶聯(lián)產(chǎn)物5被完全抑制，分離到氮自由基的俘獲產(chǎn)物6 (c)。該實驗進一步證明在脫鹵過程中，碳自由基產(chǎn)生的同時伴有氮自由基的生成。 圖3. 機理驗證實驗 上述機理研究揭示了鹵代酚去芳構(gòu)化/脫鹵的螺環(huán)化反應(yīng)機制——即鹵代酚首先經(jīng)由去芳構(gòu)Michael加成反應(yīng)得到含鹵的去芳構(gòu)化中間體A，隨后分子內(nèi)的磺酰胺負離子以單電子轉(zhuǎn)移的方式進攻鹵素，促使去芳構(gòu)化片段中的碳鹵鍵發(fā)生均裂而脫鹵，最后再以自由基偶聯(lián)的方式得到目標螺雜環(huán)分子（圖4）。 圖4. 鹵代酚去芳構(gòu)化/逆向脫鹵的螺環(huán)化反應(yīng)歷程 最后，作者發(fā)現(xiàn)Sc(III)/Py-Box手性催化劑可以成功控制萘酚底物的不對稱轉(zhuǎn)化，以高收率和優(yōu)異的對映選擇性（多數(shù)大于95% ee）獲得一批手性螺雜環(huán)化合物。參照反應(yīng)機理，作者認為不對稱控制發(fā)生于自由基偶聯(lián)階段（圖5）。 圖5. 溴代萘酚的不對稱[4+1]螺環(huán)化反應(yīng) 該項工作運用鹵代酚去芳構(gòu)化/逆向脫鹵的策略，發(fā)展了一類新型螺雜環(huán)化反應(yīng)，并且成功實現(xiàn)了其不對稱控制。機理研究揭示：含鹵去芳構(gòu)化片段中間體能夠以單電子親核取代的方式（SRN1）進行逆向脫鹵，從而促使新穎的螺雜環(huán)分子骨架的快速構(gòu)建。 論文信息： A Dearomatization/Debromination Strategy for the [4+1] Spiroannulation of Bromophenols with a,b-Unsaturated Imines 共同第一作者是博士研究生葛怡聰和碩士研究生秦成 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202008130 《德國應(yīng)用化學》
