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網(wǎng)站首頁/有機動態(tài)/有機前沿/張萬斌課題組Angew：手性苯酞前藥合成新方法-手性雙環(huán)咪唑催化的?；瘎討B(tài)動力學拆分反應(yīng)

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有機試劑

化學試劑

β-羥基丁酰色氨酸_β-hydroxybutyryl-tryptophan_CAS:2227208-85-5
50mg ￥3950.00
衣康酰輔酶a_ itaconoyl-CoA_CAS:6008-93-1
5mg ￥5800.00
(2,3,6)全戊基β環(huán)糊精_Lipodex C (heptakis(2,3,6-tri-O-pentyl)cyclomaltoheptaose)_CAS:117340-78-0
100mg ￥1800.00
（4-氯苯基）-（1-苯乙基-1H-咪唑-2-基）-苯基甲醇_(4-chloro-phenyl)-(1-phenethyl-1H-imidazol-2-yl)-phenyl-methanol_CAS:49823-13-4
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殘殺威 D3_CAS:1219798-56-7
10mg ￥1600.00

新材料產(chǎn)品

張萬斌課題組Angew：手性苯酞前藥合成新方法-手性雙環(huán)咪唑催化的酰化動態(tài)動力學拆分反應(yīng)

▲第一作者：周牧星;通訊作者：張萬斌

通訊單位：上海交通大學化學化工學院

論文DOI：10.1002/anie.202012445.

全文速覽

研究者將自主開發(fā)的手性雙環(huán)咪唑催化劑應(yīng)用于苯酞衍生物的酰化動態(tài)動力學拆分之中，以高達99%的對映選擇性和幾乎定量的收率合成手性產(chǎn)物。該方法可用于高效合成上市羧酸類藥物的手性前藥，以改良母體藥物的藥學性質(zhì)。

背景介紹

苯酞衍生物作為載體被廣泛應(yīng)用于他洛柳酯（Talosalate）、他尼氟酯（Talniflumate）、他美辛（Talmetacin）和酞氨西林（Talampicillin）等前藥的開發(fā)。然而至今為止，該類藥物分子的單一手性構(gòu)建研究并未得到應(yīng)有的重視，目前僅有通過分子間半縮醛化/分子內(nèi)酯化方法合成手性苯酞酯前藥的報道，但仍存在底物適用范圍局限和催化劑合成繁瑣等問題。因此開發(fā)新的手性苯酞衍生物的高效合成方法具有重要意義。

研究出發(fā)點

以動態(tài)動力學拆分的方法合成手性苯酞衍生物的關(guān)鍵在于催化劑：首先，催化劑必須擁有足夠高的催化效率，才能忽略底反應(yīng)的干擾；其次，催化劑必須擁有足夠的手性控制能力，才能獲得理想的選擇性。研究者此前開發(fā)了一類原料易得、合成簡單的手性雙環(huán)咪唑有機小分子催化劑，并將其成功應(yīng)用于不對稱碳?；筒粚ΨQ磷?；确磻?yīng)中，取得了良好的催化效果。如利用含有氨基甲酸酯和大位阻金剛烷取代基的手性雙環(huán)咪唑催化劑成功實現(xiàn)了首例抗新冠病毒藥物瑞德西韋的高效不對稱催化合成。因此研究者嘗試將此類化合物應(yīng)用于苯酞衍生物的動態(tài)動力學拆分反應(yīng)之中，希望能夠取得良好的催化效果。

圖文解析

具體工作中，研究者首先對此前開發(fā)的一系列催化劑進行篩選，結(jié)果表明具有咪唑并吡咯烷結(jié)構(gòu)的催化劑DPI可以取得更好的手性控制，其中具有環(huán)己基取代的Cy-DPI具有最佳的催化效果。反應(yīng)體系中的堿對反應(yīng)具有一定的影響，其中四甲基哌啶在反應(yīng)體系中最為兼容。降低溫度，改變反應(yīng)體系濃度可以進一步提高反應(yīng)的對映選擇性。考慮到過高的催化效率會導致原料的兩個構(gòu)型無法迅速相互轉(zhuǎn)化，當?shù)孜飪?yōu)勢構(gòu)型被反應(yīng)完畢后，劣勢構(gòu)型也被反應(yīng)，產(chǎn)物的ee值降低。研究者采用連續(xù)進樣的方法分批添加?；噭辊セa(chǎn)物的ee值提高到96%，而轉(zhuǎn)化率依然可以維持在99%不變。如圖1所示，底物拓展研究表明該反應(yīng)體系對底物苯環(huán)上的取代基有很好的兼容性，無論在苯環(huán)的什么位置，具有給電子或吸電子取代基的底物均能以良好的反應(yīng)收率和對映選擇性被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)產(chǎn)物。值得驚喜的是，當以雙鍵替代模板底物的苯環(huán)骨架時，該催化體系依然適用。接著，研究者將開發(fā)的催化體系應(yīng)用于合成上市藥物妥撫癲、吲哚美辛和萘普生的手性苯酞酯前藥，均可以獲得令人滿意的反應(yīng)產(chǎn)率和立體選擇性。

▲圖1. 底物拓展和前藥合成

作者接著對反應(yīng)機理進行了研究。在此前的研究中，Sp2-N型叔胺催化劑促進的不對稱?；磻?yīng)一般被認為通過親核路易斯堿機理進行。研究者嘗試利用此機理進行計算分析，然而理論計算得到的產(chǎn)物構(gòu)型與實驗結(jié)果恰恰相反。研究者轉(zhuǎn)而通過布朗斯特堿機理進行理論計算解釋反應(yīng)機理，得到的產(chǎn)物構(gòu)型及對映選擇性與實驗相符。進一步對關(guān)鍵中間體的分析表明，CH-π相互作用在反應(yīng)中起到重要的立體控制作用（圖3）。

▲圖2. 反應(yīng)機理研究

總結(jié)與展望

張萬斌教授團隊利用課題組自主開發(fā)的手性雙環(huán)咪唑有機小分子催化劑成功實現(xiàn)了3-羥基苯酞衍生物的?；瘎討B(tài)動力學拆分反應(yīng)，獲得了優(yōu)良的反應(yīng)產(chǎn)率和對映選擇性（最高99% ee）。該研究為苯酞酯類前藥的手性合成提供了有效的新方法，機理計算為該類催化劑及相關(guān)反應(yīng)研究提供了有價值的新信息，為相關(guān)催化劑和反應(yīng)的進一步開發(fā)提供了新的依據(jù)。

參考文獻

（a) Z. Zhang, F. Xie, J. Jia, W. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939; b) Z. Zhang, M. Wang, F. Xie, H. Sun, W. Zhang, Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 3164; c) M. Wang, Z. Zhang, F. Xie, W. Zhang, Chem. Commun. 2014, 50, 3163; d) M. Wang, X. Zhang, Z. Ling, Z. Zhang, W. Zhang, Chem. Commun. 2017, 53, 1381; e) M. Zhou, E. He, L. Zhang, J. Chen, Z. Zhang, Y. Liu, W. Zhang, Org. Chem. Front. 2019, 6, 3969; f) M. Wang, M. Zhou, L. Zhang, Z. Zhang, W. Zhang, Chem. Sci. 2020, 11, 4801; g) M. Wang, L. Zhang, X. Huo, Z. Zhang, Q. Yuan, P. Li, J. Chen, Y. Zou, Z. Wu, W. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814.

研之成理

化學試劑