今天為大家?guī)?lái)的是一篇近期發(fā)表在JACS上的文獻(xiàn)。該工作研究了酰胺鍵反式/順式異構(gòu)體比率對(duì)肽催化劑立體選擇性的影響。文章作者是來(lái)自蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Helma Wennemers教授。
在過(guò)去的二十年中，多肽已成為用于不同不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的通用催化劑，其具有高度立體選擇性、反應(yīng)性以及化學(xué)和區(qū)域選擇性，能夠?qū)崿F(xiàn)分子量相當(dāng)?shù)钠渌铣纱呋瘎╇y以實(shí)現(xiàn)的功能。然而，多肽構(gòu)象的自由度較大，使得結(jié)構(gòu)和催化特征之間的相關(guān)性研究變得困難。Xaa-Pro鍵是許多催化活性肽中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)元素，可以采用反式和順式酰胺構(gòu)象（scheme 1所示），這種反式/順式催化特性不同。然而，關(guān)于順式和反式異構(gòu)體對(duì)活性肽的催化性能影響研究甚少。Wennemers設(shè)想控制Xaa-Pro鍵的順式/反式比，從而優(yōu)化類肽催化劑的催化性能。
Scheme 1. (a) Trans/Cis Equilibrium of Xaa-Pro Amide Bonds; (b) Pro-Pro-Xaa-Type Catalysts
對(duì)于長(zhǎng)而復(fù)雜的多肽，以及當(dāng)催化活性肽中存在一個(gè)以上的Xaa-Pro鍵時(shí)，很難確定酰胺鍵反式/順式構(gòu)象比對(duì)催化性能的影響。Pro-Pro-Xaa結(jié)構(gòu)屬于最短的含Pro的類肽催化劑（scheme 1b）。這類三肽可以有效催化共軛加成反應(yīng)，具有高收率、低用量，顯著的化學(xué)選擇性、立體選擇性和反應(yīng)性。例如，H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 (A) and H-D-Pro-Pro-Asn-NH2（B）是醛和β-硝基烯烴以及馬來(lái)酰亞胺進(jìn)行立體選擇加成反應(yīng)的有效催化劑。反應(yīng)機(jī)理如下所示，首先生成烯胺中間體I，隨后與硝基烯烴形成C-C鍵，這步是速率和對(duì)映體選擇的決定性步驟。因此，作者利用Pro-Pro-Xaa型催化劑，催化醛與β-硝基烯烴的共軛加成反應(yīng)作為模型反應(yīng)，研究了反式/順式構(gòu)象比對(duì)催化劑反應(yīng)性和立體選擇性的影響。通過(guò)改變Pro-Pro-Xaa型催化劑中間殘基的環(huán)大小以及改變催化反應(yīng)溶劑，調(diào)控酰胺反式/順式構(gòu)象比，結(jié)果表明，多肽催化劑酰胺鍵的順式/反式構(gòu)象比與催化產(chǎn)物的對(duì)映體和非對(duì)映體選擇性相關(guān)。該研究對(duì)于改進(jìn)多肽催化劑的反應(yīng)性和立體選擇性或者開(kāi)發(fā)新型催化劑具有重要借鑒意義。
Scheme 2. (a) Catalytic Cycle of Conjugate Addition Reactions of Aldehydes to Nitroolefins Catalyzed by H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 (A); (b) Trans and Cis Isomers of Enamine I
作者首先探究了H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 (A)中間殘基的環(huán)大小對(duì)酰胺鍵反式/順式構(gòu)象比例和立體選擇性的影響。制備了帶有Aze和Pip的A的四元和六元環(huán)類似物，H-D-Pro-Aze-Glu-NH2（A4）和H-D-Pro-Pip-Glu-NH2（A6）。通過(guò)NOE二維核磁檢測(cè)三肽催化劑中酰胺鍵反式/順式構(gòu)象比例（Kt/c），對(duì)比上述三種晶體數(shù)據(jù)，溶液核磁數(shù)據(jù)顯示三肽與晶體結(jié)構(gòu)中構(gòu)象轉(zhuǎn)角一致，除了酰胺鍵構(gòu)象外，其他部分結(jié)構(gòu)相似，將其用于催化后，催化差異僅與酰胺鍵順?lè)串悩?gòu)相關(guān)。三種三肽催化醛與β-硝基烯烴的共軛加成反應(yīng)均具有高的轉(zhuǎn)化率，隨環(huán)狀側(cè)基增大，三肽中酰胺鍵反式構(gòu)象比例增大，產(chǎn)物ee值越大，產(chǎn)物的立體選擇性越高（如下表所示）。
Table 1. Conjugate Addition Reaction of Butanal to (E)-Nitrostyrene Catalyzed by Peptides A4, A, and A6
作者隨后探究了溶劑對(duì)于酰胺鍵順?lè)串悩?gòu)和催化產(chǎn)物對(duì)映體選擇性的影響。在每種溶劑中都觀察到了肽催化劑反式構(gòu)象異構(gòu)體的量與催化產(chǎn)物對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體選擇性之間的線性關(guān)系（scheme 3）。如scheme 3a所示，不同的溶劑中，催化劑中反式/順式構(gòu)象異構(gòu)體比例越高，對(duì)映選擇性就越高。除MeOH和DMF外，非對(duì)映選擇性也觀察到相同趨勢(shì)。在CHCl3 / MeOH =9：1，THF，dioxane和MeCN中，酰胺反式構(gòu)象體的數(shù)量按A4（Aze）<A（Pro）<A6（Pip）的順序增加，而在MeOH中，順序變?yōu)锳6（Pip）<A4（Aze）<A（Pro），在DMF中，轉(zhuǎn)變?yōu)锳4（Aze）<A6（Pip）<A（Pro）。不同溶劑中，反式/順式比率不同趨勢(shì)是多種因素（例如n→π*相互作用，偶極矩和溶劑化）共同影響的結(jié)果。同樣值得注意的是，反式/順式比例的較小差異可轉(zhuǎn)化為對(duì)映選擇性的顯著差異。例如，在MeCN中，反式/順式比為24：1和57：1的差異導(dǎo)致對(duì)映選擇性的差異為60％和92％ee。研究表明，叔酰胺的反式/順式比是催化劑對(duì)映體和非對(duì)映體選擇性的關(guān)鍵因素，相比于順式構(gòu)象，反式構(gòu)象異構(gòu)體是更具立體選擇性的催化劑。
Scheme 3. Correlation between the Amount of Trans Conformer of Peptides A4, A, and A6 with Their (a) Enantioselectivity and (b) Diastereoselectivity as Examined in Different Solvents
接下來(lái)，作者探討了反式/順式構(gòu)象比與肽催化劑立體選擇性之間的普適性關(guān)系，改變催化底物，使用醛與馬來(lái)酰亞胺的加成反應(yīng)作為試驗(yàn)依據(jù)。三肽H-D-Pro-Pro-Asn-NH2（B）是這種反應(yīng)的有效催化劑。制備了H-D-Pro-Pip-Asn-NH2（B6），并將該類似物的性質(zhì)與B的性質(zhì)進(jìn)行了比較。由于催化劑B在CHCl3 / iPrOH =1：1中觀察到最高的立體選擇性，因此使用CDCl3 / CD3OH =1：1混合溶劑通過(guò)核磁確定反式/順式比。B相比于B6具有更高的反式/順式比（Kt / c = 10和8）?；诜词?順式構(gòu)象異構(gòu)體比例，預(yù)期六元環(huán)類似物B6與母體化合物B相比，對(duì)映選擇性低，實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了這一猜測(cè)（Table 2）。
Table 2. Conjugate Addition Reaction of Aldehydes to Maleimide in the Presence of H-D-Pro-Pro-Asn-NH2 (B) and H-D-Pro-Pip-Asn-NH2 (B6)
H-D-Pro-Pip-Glu-NH2（A6）相比于A，在CHCl3 / MeOH =9：1混合溶劑中具有更高的反式/順式比，在丁醛與（E）-硝基苯乙烯的共軛加成反應(yīng)中的具有更高的不對(duì)稱催化效果。接下來(lái)，作者進(jìn)一步拓寬底物范圍，選擇反應(yīng)活性低的底物，探索其與母體催化劑A相比的催化性能。與A和其他基于仲胺的有機(jī)催化劑相比，三肽衍生物A6的存在下，所有反應(yīng)均獲得了相應(yīng)的產(chǎn)物，并且具有更高的對(duì)映體選擇性（如Table 3所示）。通過(guò)原位IR檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，A6具有更高的反應(yīng)活性，20分鐘即可達(dá)到50%的轉(zhuǎn)化率，而A需要38分鐘（scheme 4）。并且基于仲胺催化劑體系，通常需要5-30 mol％的高催化劑負(fù)載量，一定程度上限制了實(shí)際應(yīng)用。當(dāng)硝基烯烴過(guò)量時(shí)，需要0.1 mol％負(fù)載量的母體肽催化劑A。而僅需0.05 mol％的肽A6，即可以95％的產(chǎn)率獲得非對(duì)映異構(gòu)體比率為60：1 (syn/anti)，對(duì)映體選擇性為99％ee的γ-硝基醛3a。（scheme 5）。
Table 3. Comparison of Peptides A and A6 as Catalysts in Conjugate Addition Reactions of Challenging Substrates
Scheme 4. Conjugate Addition Reaction of Butanal to (E)-Nitrostyrene Catalyzed by A (Blue) and A6 (Green) Monitored by IR Spectroscopy (1 mol % Catalyst, CHCl3/iPrOH 9:1 at 20 °C)
Scheme 5. Gram-Scale Synthesis of 3a Using 0.05 mol % of H-D-Pro-Pip-Glu-NH2 (A6)
總結(jié)：
作者研究發(fā)現(xiàn)：叔酰胺鍵的反式/順式比率對(duì)H-Pro-Pro-Xaa-NH2型肽催化反應(yīng)的立體化學(xué)結(jié)果具有顯著影響。在一系列不同的質(zhì)子和非質(zhì)子溶劑中，三肽催化劑的反/順酰胺鍵比與對(duì)映體和非對(duì)映體選擇性之間存在直接關(guān)系。H-D-Pro-Pip-Glu-NH2的研究展示了優(yōu)化肽催化劑優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的價(jià)值，H-D-Pro-Pip-Glu-NH2是一種比Pro類似物具有更高反式構(gòu)象比例的催化劑。由于Xaa-Pro是活性肽催化中常見(jiàn)位點(diǎn)，因此通過(guò)摻入脯氨酸類似物改變環(huán)大小，或改變?nèi)軇﹣?lái)控制反式/順式酰胺比率，對(duì)于改進(jìn)多肽催化劑的反應(yīng)性和立體選擇性或者開(kāi)發(fā)新型催化劑具有重要借鑒意義。
文字|關(guān)曉燕
審核|徐茜
參考文獻(xiàn)：
J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15356 – 15362
https://doi.org/10.1021/jacs.7b06194
