含硫分子存在廣泛于藥物分子、農(nóng)業(yè)化學(xué)品、材料及香精中。硫原子具有許多不同的氧化態(tài)，在有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用。因此，構(gòu)建含硫分子是一類重要的研究課題。在藥物化學(xué)研究中，經(jīng)常可以看到磺酰胺、磺酰亞胺、亞磺酰亞胺等結(jié)構(gòu)片段，而且這類片段往往具有獨(dú)特的生物活性。然而，關(guān)于亞磺酰胺的研究卻較少。在目前僅有的研究中，亞磺酰胺常常被當(dāng)做酰胺的生物電子等排體或過渡態(tài)類似物。另外，在一項抗病毒藥物的研究中，將結(jié)構(gòu)中的羧酸替換為亞磺酰胺可以增加藥物的活性。這些例子均說明了亞磺酰胺在藥物化學(xué)中具有巨大的應(yīng)用潛力。此外，在自然界中也能見到這類片段。最近有報道稱在細(xì)菌氨?；鵷RNA合成酶抑制劑合成中也需要合成亞磺酰胺的中間體。在生物體系中，亞磺酰胺參與了生物體代謝過程，也可以增加細(xì)胞的氧化應(yīng)激。然而，這類結(jié)構(gòu)的反應(yīng)性并沒有得到詳細(xì)的研究，可能是由于合成這類結(jié)構(gòu)比較困難。
亞磺酰胺具有一個手性硫原子，構(gòu)象穩(wěn)定，在不對稱合成中是一類重要的工具。例如，Ellman課題組發(fā)展的叔丁烷亞磺酰胺輔基，在學(xué)術(shù)研究及工業(yè)生產(chǎn)中均得到了廣泛應(yīng)用。另外，其他課題組也報道了這類結(jié)構(gòu)在自由基偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。因此，發(fā)展新型實(shí)用的方法來合成這類結(jié)構(gòu)很有必要。目前，合成亞磺酰胺常常需要苛刻的反應(yīng)條件及多步反應(yīng)過程，而且原料來源也并不廣泛。通過硫醇來制備亞磺酰胺的研究仍處于研究初期（Scheme 1）。在早期報道中，采用NH2Cl可以實(shí)現(xiàn)硫醇到亞磺酰胺的轉(zhuǎn)化，但收率較低。Sudarikov課題組報道了液態(tài)胺與NCS參與的相似過程。Trost課題組也報道了由硫醇多步合成亞磺酰胺的復(fù)雜過程。迄今為止，由硫醇合成亞磺酰胺的過程仍舊存在反應(yīng)路徑長、反應(yīng)條件苛刻、底物范圍受限等問題。此外，目前的方法只能合成保護(hù)的亞磺酰胺，去保護(hù)過程不可避免。
最近，F(xiàn)e參與的酶催化過程啟發(fā)化學(xué)們發(fā)展了許多均相Fe催化的氧化及胺化反應(yīng)，如Fe催化的烯烴胺官能團(tuán)化反應(yīng)、芳香C-H胺化反應(yīng)、雜原子胺化反應(yīng)。最近，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi課題組報道了Fe催化的硫醇向亞磺酰胺的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)采用羥胺衍生物PivONH3OTf作為反應(yīng)的氧化劑及胺化試劑，反應(yīng)條件溫和，底物適用性廣泛。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011138）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用4-甲基苯硫酚作為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。通過對金屬鹽、配體、溶劑等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：PivONH3OTf為胺化試劑及氧化劑、FeCl2為金屬催化劑、L1為配體，甲醇/二氯甲烷為混合溶劑，底物于室溫下反應(yīng)16小時，最終可以95%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 2，3a，3b）。芳香及烷基硫醇均可以有效參與反應(yīng)，在芳香硫醇底物中，位阻性質(zhì)及電性性質(zhì)對于反應(yīng)性并沒有影響。雜環(huán)分子，如喹啉、吡啶也能很好地兼容。在烷基硫醇底物中，一級、二級及三級硫醇均能很好地參與反應(yīng)。反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，胺、酰胺、氰基、雙鍵、三鍵等基團(tuán)均不會影響反應(yīng)進(jìn)行。另外作者發(fā)現(xiàn)，采用手性配體并不能實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的手性控制。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通過氘代實(shí)驗(yàn)、氣相色譜檢測等方式，確定反應(yīng)中甲醇是氧原子的來源，同時還通過氣相色譜檢測到了二甲醚的存在（Scheme 4）。因此，作者推測出了反應(yīng)的機(jī)理，如圖Scheme 5所示。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Bill Morandi課題組發(fā)展了一種實(shí)用的方法來合成亞磺酰胺，該方法底物來源廣泛、條件溫和且底物適用性廣泛。其中，羥胺衍生物PivONH3OTf不僅作為反應(yīng)的氧化劑，還可以作為氨基來源。
