使用交叉偶聯(lián)反應制備季碳中心已被確定為有機合成中的關鍵挑戰(zhàn)。使用叔烷基有機金屬親核試劑的交叉偶聯(lián)反應是實現(xiàn)高度擁擠的季碳中心直接可靠的方法。叔烷基硼化合物由于其高化學穩(wěn)定性和廣泛的可用性而成為特別的有機金屬試劑（圖1A）。然而，使用叔烷基硼的交叉偶聯(lián)仍處于起步階段，特別是叔烷基硼與烷基親電試劑之間的C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)。過渡金屬催化的障礙是位阻親核試劑的緩慢轉金屬化和原位生成的烷基金屬絡合物的β-氫消除。烷基硼在適當堿的存在下通過形成硼酸鹽物種而充當烷基陰離子。但是，使用硼酸類物質的交叉偶聯(lián)方法尚不完善（圖1A）。例如，Aggarwal課題組證明了使用有機鋰試劑作為堿，三取代的烯丙基硼酸酯和活化的烷基親電試劑之間的SE2'型C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)（圖1B）。Morken課題組發(fā)現(xiàn)由1,1-二硼烷基烷烴和醇鹽堿衍生的硼酸鹽絡合物可以通過烷基鹵化物進行脫硼化C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)（圖1C）。另一方面，使用叔烷基硼酸酯種類的過程尚未應用于C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯(lián)?；诖?，HirohisaOhmiya教授課題組報道了使用芐基有機硼酸酯的烷基或芳基親電試劑的叔烷基化交叉偶聯(lián)（圖1D）。該反應包括在醇鹽堿的存在下由有機硼酸酯生成叔烷基陰離子，然后在溫和且無過渡金屬的條件下進行取代反應。
圖 1
通過條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)叔二甲基硼酸酯1a（0.3 mmol）和4氯四氫吡喃2a（0.2 mmol）與化學計量的KOtBu（0.3 mmol）反應在二氧六環(huán)（1 mL）中發(fā)生100°C下生成交叉偶聯(lián)產物3aa，分離產率為87％（圖2）。在交叉偶聯(lián)反應中，使用其他基于堿金屬的叔丁氧化物堿NaOtBu和LiOtBu分別導致中等和無產品收率；大位阻的KHMDS效果較差；較小的醇鹽堿KOMe會稍微降低產品收率。隨著金屬離子半徑的增加，反應效率趨于增加（Li+ <Na+ <K+）。PhLi顯示出中等反應性。此外，還評估了烷基親電試劑離去基團的作用，與仲烷基氟化物的反應導致底物的回收；仲烷基溴化物和碘化物產生痕量的所需烷基化產物，以及烯烴作為E2消除產物；甲苯磺酸烷基酯進行了所需的烷基化反應，但甲磺酸烷基酯未得到產物。
圖 2
底物擴展中首先研究了烷基硼酸酯的范圍（圖3）。甲基，乙烯基，芐基和烯丙基有很好的適應性（3ba–ea）。大位阻的取代基如異丙基或環(huán)己基的硼酸芐酯參與反應以構建高度擁擠的季碳中心（3fa，3ga）。盡管產物收率低（3ha），但SiMe2Ph可以耐受。與非芐基硼酸酯的反應導致沒有產物形成（3ia）。因此，該方案的適用性似乎僅限于硼酸芐酯，結果表明該反應將通過有機硼酸酯形成芐基陰離子而進行。仲硼酸芐酯大大降低了反應效率（3ja）。在反應（3ka）中，允許苯基轉化為其他芳族環(huán)，例如1-萘基。在硼酸芐酯的芳環(huán)對位的甲氧基取代基導致低產率（3la）。噻吩產率中等（3ma）。其次，烷基氯的范圍也進行了考察（圖3）。無環(huán)烷基氯是合適的底物（3ab）。該方法適用于各種環(huán)狀烷基氯。因此，可以將4、5、6、7和8元脂族環(huán)用作偶聯(lián)底物（3ac-3af）。哌啶衍生物和縮醛取代的環(huán)己基氯（3ag，3ah）也可適用。糖衍生物可以被叔烷基化，而三個芐基醚部分保持不變（3ai）。當在鹵化碳旁邊具有立體異構中心的底物，由于空間特性，獲得了烷基轉移產物3bj。伯烷基氯是有效的偶聯(lián)底物（3ak，3al）而仲烷基氯未得到產物。
圖 3
為了了解叔烷基硼酸酯和醇鹽堿的硼酸鹽中間體如何與烷基氯反應，進行了一些機理實驗（圖4）。首先，當使用對映體富集的手性叔烷基硼酸酯(R)-1a作為底物時，觀察到了產品中手性的完全喪失（圖4A）。隨后，研究了通過Schlosser堿處理異丙基苯1b-H生成的芐基鉀試劑和烷基氯2a的反應，結果與圖3中所示的1b和2a的反應相當（圖4B）。此外，NMR光譜研究支持通過醇鹽介導的脫硼基途徑形成芐基碳負離子。這些實驗結果表明在與2a反應之前，存在顯著的C–B鍵斷裂。盡管烷基氯的還原電位很高，但也可以考慮涉及從叔烷基硼酸酯到烷基氯的單電子轉移然后自由基-自由基偶聯(lián)的反應途徑。為了獲得更多的機理信息，進行了與2o的順式/反式混合物的反應，該反應用于典型的自由基鐘實驗中（圖4C）。結果，通過回收底物2o的反式異構體獲得反烷基化產物3bo。該結果支持了這樣的想法，即反應將通過SN2型機理與烷基氯進行。
圖 4
受到上述結果的支持，作者將注意力轉向了芳基親電試劑的C(sp3)–C(sp2)交叉偶聯(lián)。叔芐基硼酸酯的高親核性對于SNAr型交叉偶聯(lián)是有效的。該方法適用于具有CN，OMe和F離去基團的芳基親電體的C(sp3)–C(sp2)交叉偶聯(lián)。具體來說，叔烷基硼酸酯1a（0.2 mmol）與4-氰基吡啶（4a）（0.1 mmol）在120℃下與化學計量量的KOtBu（0.2 mmol）在二氧六環(huán)（0.5 mL）中發(fā)生C(sp3)–C(sp2)交叉偶聯(lián)，以96%的產率產生交叉偶聯(lián)產物5aa。在最佳反應條件下進行底物考察（圖5）。2-氰基吡啶也可耐受，但是3-氰基吡啶沒有產生任何產品。硼取代的腈是可以的（5ad）。盡管產物收率較低（5ae-5ag），但具有tBu，CF3或OMe取代基的芳基腈也參與了反應。重要的是，這種與簡單的芐腈的反應以高收率（5ah）得到了相應的產物。用叔烷基硼酸酯中的甲基，烯丙基或環(huán)己基取代基取代丁基也可提供高收率的產物（5bi，5ea和5ga）。2-氰基噻吩，2-氰基呋喃和2-嘧啶腈不參與該反應。此外，檢查了其他離去基團的芳基親電試劑的反應（圖5）。當1a與4-或2-甲氧基吡啶反應時，觀察到C-OMe鍵斷裂（5aa和5ab）。4-或2-氰基甲氧基苯與叔烷基硼酸酯（5aj和5ak）反應。發(fā)現(xiàn)氰基甲氧基苯具有不同的官能團，取決于取代基的位置，它們可以被活化。這種選擇性取決于共軛效應，靜電吸引和感應效應。該反應也適用于氟苯衍生物（圖5）。簡單的氟苯參與了該反應（5ah）。當具有氰基或苯基的底物進行反應時，以良好的產率獲得相應的產物（5aj和5al）。
圖 5
考慮到芳基醚或芳基氟化物是有效的，與芳基親電試劑的反應將通過離子SNAr機理進行。但是，與芳基腈的反應收率低，并且檢測到少量的源自叔芐基硼酸酯的均偶聯(lián)產物。因此，芳基腈的反應路徑會被自由基SNAr機理所污染，該機理涉及從叔芐基硼酸酯進行單電子轉移。
綜上所述，在叔丁基硼酸酯的作用下，用無過渡金屬的交叉偶聯(lián)反應來構建季碳中心。該方法允許使用烷基或芳基親電試劑。因此，這一轉變擴大了有機硼酸酯叔烷基化交叉偶聯(lián)的范圍。該反應包括在醇鹽存在下由有機硼酸酯生成叔烷基陰離子，然后進行取代反應。
Transition-Metal-Free Cross-Coupling Using Tertiary Benzylic Organoboronates.
Mitsutaka Takeda, Kazunori Nagao, and Hirohisa Ohmiya.
Angew. Chem. Int. Ed.， 10.1002/anie.202010251.
