在有機(jī)分子中引入氟原子能顯著改善分子的理化性質(zhì)，這使得其在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。二氟甲基化反應(yīng)是一種重要的含氟砌塊，引入二氟甲基的方法主要有以下幾種：①二氟卡賓插入X-H鍵；②親電二氟甲基化；③親核二氟甲基化；④自由基二氟甲基化。這些反應(yīng)都是圍繞著二氟甲基化試劑進(jìn)行的，目前常用的二氟甲基化試劑主要有親電類（二氟甲基锍鎓鹽等）、自由基類（二氟甲基亞磺酸鹽等）、親核類（TMSCF2H、PhSO2CF2H等）和二氟卡賓類（HCF2Cl、TMSCF2Br、PDFA）。其中，二氟卡賓類試劑應(yīng)用最為廣泛，本文主要介紹上海有機(jī)所肖吉昌研究員課題組發(fā)展的葉立德形式的鏻鹽二氟卡賓試劑PDFA。主要參考文獻(xiàn)為肖老師課題組近期發(fā)表的Acc. Chem. Res.（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 8, 1498–1510）。
在上世紀(jì)六十年代，Faqua、Burton和Herkes等人分別獨(dú)立報(bào)道了Wittig形式的偕二氟烯基化反應(yīng)，羰基化合物和Ph3P/ClCF2CO2Na反應(yīng)制備偕二氟烯烴。該反應(yīng)很明顯涉及到Ph3PCF2中間體，但是對于該葉立德的形成存在爭論。Faqua等認(rèn)為Ph3P直接和二氟卡賓反應(yīng)得到葉立德，而Burton和Herkes等人認(rèn)為Ph3P和ClCF2CO2Na形成的二氟乙酸鏻內(nèi)鹽（PDFA）加熱脫羧形成葉立德。然而，他們都未能成功分離得到PDFA，故關(guān)于該反應(yīng)機(jī)理一直存在爭議。
上海有機(jī)所肖吉昌研究員課題組在研究過程中發(fā)現(xiàn)ClCF2CO2Na在室溫下活性較低難以和Ph3P發(fā)生反應(yīng)得到PDFA，若是升高溫度則會先發(fā)生脫羧反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)活性更高的BrCF2CO2K和Ph3P在室溫下能夠發(fā)生反應(yīng)生成PDFA，并能以較高收率實(shí)現(xiàn)其公斤級制備。PDFA具有較好的穩(wěn)定性（Td =105 oC），并且通過水洗和有機(jī)溶劑洗滌就能實(shí)現(xiàn)其純化分離。正如Burton和Herkes等人所預(yù)測，PDFA和羰基化合物發(fā)生Wittig偕二氟烯基化反應(yīng)。PDFA的制備不僅終結(jié)了先前的爭議，還產(chǎn)生了一種性能十分優(yōu)異的氟化學(xué)試劑。
PDFA是目前最重要的幾種二氟卡賓試劑之一，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和材料等領(lǐng)域當(dāng)中。PDFA脫羧后得到Ph3P+-CF2-，相對非氟的Ph3P+-CH2-,由于氟原子和碳原子間的靜電排斥，C-P鍵鍵長變長，更容易釋放出二氟卡賓。
相對其它二氟卡賓試劑，PDFA相對容易制得，并且不需要其它添加劑引發(fā)就能釋放出二氟卡賓，在烯烴或炔烴的[2+1]環(huán)加成反應(yīng)、X-H（X = N、P、S）的二氟卡賓“插入”反應(yīng)、偕二氟烯基化、和金屬二氟卡賓反應(yīng)等方面展示出了很好的反應(yīng)活性。
除二氟卡賓的常規(guī)反應(yīng)外，PDFA釋放出的二氟卡賓還能氧化得到CF2=O、和硫單質(zhì)發(fā)生反應(yīng)得到CF2=S、和NaNH2或 NH3反應(yīng)得到CN-展示了該試劑的獨(dú)特反應(yīng)性。
PDFA參與的三氟甲硫基化反應(yīng)：涉及硫代氟光氣中間體，并且能實(shí)現(xiàn)高效18F標(biāo)記。
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烯烴的氰二氟甲基化反應(yīng)：二氟卡賓既是二氟甲基源，也是氰基的來源。
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參考文獻(xiàn)：Acc.Chem. Res. 2020, 53, 8, 1498–1510
