今天給大家介紹的文章是最近發(fā)表在JACS上的Rational Design of an Organocatalyst for Peptide Bond Formation，文章的作者是來自紐約大學(xué)的Paramjit S. Arora教授等人。
隨著多肽作為生物試劑和治療藥物的日益普及，酰胺鍵的高效構(gòu)建已成為有機(jī)化學(xué)家面臨的重要挑戰(zhàn)。固相多肽合成為當(dāng)前常用的方法，雖然經(jīng)典的縮合條件簡單直接，但是會造成縮合劑大量的浪費(fèi)，因此優(yōu)化酰胺鍵的催化合成變得至關(guān)重要，相關(guān)的文章也層出不窮。在此篇文章中，作者通過使用催化量的含雙硒鍵的有機(jī)分子以及稍過量的烷基膦試劑，在空氣參與氧化的條件下，高效率地催化形成了酰胺鍵，并將此方法應(yīng)用于固相合成中。
作者的設(shè)計理念源于三點(diǎn)：1）類尿素催化劑可以模擬酶中通過雙氫鍵作用用來穩(wěn)定四面體中間體的氧陰離子。2）在生物的多肽合成中，羧酸通常被激活為硫代酯與氨基反應(yīng)。3）先前Mukaiyama等人的研究表明，硫酯可以由二硫化物、羧酸以及三價膦試劑反應(yīng)得到。因此作者最初是設(shè)想了一種含有尿素結(jié)構(gòu)的含硫催化劑（圖1a），通過形成硫酯鍵活化羧基，進(jìn)而形成肽鍵（圖1b）。
圖1. 作者的設(shè)計理念
作者首先是設(shè)計出了分子1，讓其催化氨基酸硫酯分子與氨基的反應(yīng)，并且將其與2/3/4分子進(jìn)行了對比（圖2），證明了尿素結(jié)構(gòu)（穩(wěn)定氧離子）、二甲胺（堿協(xié)助脫氫）、以及硫酯的交換（保證催化為分子內(nèi)），都對反應(yīng)的催化起到了至關(guān)重要的作用。但是當(dāng)他們直接使用含二硫鍵的分子1催化苯甲酸和芐胺反應(yīng)時，卻發(fā)現(xiàn)反應(yīng)20分鐘后產(chǎn)率只有9%，4h后產(chǎn)率卻還只是65%。作者考慮將S換成Se，認(rèn)為硒酯鍵更為活潑而且硒醇更容易被氧化得到雙硒化合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)在20分鐘后得到了遠(yuǎn)高于S的36%的產(chǎn)率。
圖2.分子1催化氨基酸硫酯分子與氨基的反應(yīng)以及2/3/4的結(jié)構(gòu)
在基本確定了硒醇分子的大致結(jié)構(gòu)后，基于加快硒醇氧化還原反應(yīng)速率的考慮，作者使用偶聯(lián)劑將兩分子硒醇合并到一個大分子中，縮短了兩個Se原子間的距離，結(jié)果也表明確實(shí)加快了反應(yīng)速率（圖3），在這個過程中作者也將烷基取代基更改為酰胺集團(tuán)，增加了Se負(fù)離子的離去性，也方便于合成。
圖3. 不同含雙硒鍵分子的催化對比（1-Se參考圖2結(jié)構(gòu)）
在之前一系列的實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)由于三價膦試劑自身會被氧化消耗，催化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率總是不能達(dá)到百分之百。在更換了眾多的膦試劑后發(fā)現(xiàn)其他任何的膦試劑甚至沒有當(dāng)前的正丁基膦試劑催化效率高，原因在于在降低膦試劑的還原性的同時，也會降低其親核活性，因此其催化整個反應(yīng)的效率也會大大降低。作者最終未能給出一個完美的解決辦法，目前可以采取加過量（3 eq），或者分三批加入0.5當(dāng)量的方法。在溶劑的篩選上，乙腈和DMF等偶極溶劑會得到較好的產(chǎn)率，而乙腈的產(chǎn)率高于DMF，作者猜想是由于DMF負(fù)電性的氧會爭搶尿素結(jié)構(gòu)的雙氫鍵。
通過動力學(xué)實(shí)驗(yàn)和推導(dǎo)，作者得出了催化反應(yīng)可能的機(jī)理（圖4）。作者使用8a催化劑，以及先前提到的三丁基膦的加樣方法，制備了多種由不同氨基酸形成的肽鍵，均得到了較高的產(chǎn)率。最終作者也使用此方法用于多肽固相合成得到了相應(yīng)的五肽（圖5）。
圖4. 催化反應(yīng)可能的機(jī)理
圖5. 多肽固相合成
綜上所述，作者報道了一種催化多肽合成的含雙硒鍵的有機(jī)催化劑，作者通過使用此分子以及稍過量的烷基膦試劑，在空氣參與氧化的條件下，高效率地催化形成了酰胺鍵，并且已經(jīng)將此方法應(yīng)用到了固相多肽合成中。
Link: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b07742
