吲哚是許多生物相關(guān)化合物、藥物中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段。尤其是C7-官能化的吲哚骨架表現(xiàn)出許多抗病毒活性，例如抗SARS-CoV，HIV-1和HSV II等。因此，在區(qū)分其他碳?xì)滏I的同時，實(shí)現(xiàn)吲哚C7-H的位點(diǎn)選擇性官能化是十分必要的。近年來，釕(II)催化的C-H活化領(lǐng)域已取得重大進(jìn)展，研究人員已經(jīng)相繼實(shí)現(xiàn)了各種C-H官能化，包括烷基化、烯基化、芳基化、酰胺化和間位C-H官能化等。盡管如此，釕(II)催化的吲哚類化合物的C7-H官能化仍較難實(shí)現(xiàn)，其主要挑戰(zhàn)在于形成了不利的六元金屬環(huán)。目前，僅Chang、馬大為和史壯志等課題組利用銥、銠和鈀催化在C7-H官能化方面做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。近日，德國哥廷根大學(xué)教授Lutz Ackermann報(bào)道了首例釕(II)催化的吲哚C7-H鍵活化反應(yīng)。該策略利用弱配位的新戊?；鶠閷?dǎo)向基，在溫和條件下即可實(shí)現(xiàn)C7-H酰胺化和烯基化（Figure 2）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202006164）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以N-新戊?；胚?strong>1a與甲苯磺酰基疊氮化物2a為模型底物，對Ru催化的C7-H活化反應(yīng)進(jìn)行條件篩選（Table 1）。作者發(fā)現(xiàn)以TFE為溶劑，Ru(OAc)2(p-cymene)為催化劑，AgBF4為添加劑，反應(yīng)就可以78%的收率得到位點(diǎn)選擇性的C7-H氨基化產(chǎn)物3aa。對照實(shí)驗(yàn)表明，銀鹽對于形成陽離子釕(II)羧酸鹽的起到重要作用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，在最佳反應(yīng)條件下，作者考察了底物的適用范圍（Scheme 2）。在C3、C4、C5和C6位帶有烷基、烷氧基和鹵素取代的吲哚1可以選擇性地生成C7-H氨基化產(chǎn)物，收率中等至優(yōu)異。此外，該反應(yīng)也能耐受各種含芳砜基和烷烴砜基的疊氮化合物2。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，N-新戊?；胚崤c丙烯酸4的C7-H烯基化反應(yīng)也是可行的，這反映出該釕催化的C7-H活化策略的優(yōu)越性（Scheme 3）。反應(yīng)可以耐受各種取代的吲哚1和丙烯酸酯4，從而以34%-75%的收率轉(zhuǎn)化為所需的吲哚-7-烯基衍生物5，且產(chǎn)物具有優(yōu)異的位點(diǎn)選擇性。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者通過在室溫下溫和地脫除新戊?；鶎?dǎo)向基進(jìn)一步證明了該釕(II)催化的C7-H活化策略的實(shí)用性（Scheme 4）。值得注意的是，C7-H官能化和N-新戊?；拿摮材芤源?lián)的“一鍋法”進(jìn)行。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，基于競爭實(shí)驗(yàn)、H-D交換、KIE研究等機(jī)理實(shí)驗(yàn)，作者推測了一個合理的催化循環(huán)（Scheme 8）。首先，底物2a與活性釕催化劑A配位形成釕-磺酰胺中間體B。作者猜測C-H活化過程可能是通過堿輔助的內(nèi)部親電型取代機(jī)制發(fā)生的，優(yōu)先生成釕(II)物種D，而非D’。中間體D經(jīng)酰胺遷移插入形成釕(II)酰胺中間體E，其經(jīng)質(zhì)子脫金屬化得到產(chǎn)物3aa，并再生出活性催化劑A。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總而言之，作者首次報(bào)道了羧酸鹽輔助的釕催化吲哚的C7-H活化反應(yīng)。該反應(yīng)的關(guān)鍵是六元釕環(huán)中間體的形成。在非常溫和的條件下，釕(II)雙羧酸鹽催化劑能夠促進(jìn)C-N和C-C鍵的形成，并且具有優(yōu)異的位點(diǎn)選擇性。此外，溫和地脫除導(dǎo)向基團(tuán)以及克級制備的C7官能化的吲哚產(chǎn)物進(jìn)一步證明了釕催化策略的實(shí)用性。
