該文獻報道了一種通過酰胺鍵合的1,6-烯炔的對映選擇性硼氫化/環(huán)化反應，不對稱合成含全碳四元立體中心的手性硼酰官能化的γ-內酰胺。這些富含對映體的γ-內酰胺產物可以很容易地轉化為各種環(huán)狀和非環(huán)的其他手性γ-內酰胺、吡咯烷-2,3-二酮、β-氨基酸-羧酸酐和β-氨基羧酸酰胺。
許多具有生物活性的天然產物和合成的有機化合物中都含有碳四元立體中心。獲得這些四元碳中心的合成方法包括從天然手性庫中進行手性合成、對稱四元含碳分子的不對稱化和對映選擇性C?C鍵形成反應。在這些方法中，通過C?C鍵形成反應來催化立體選擇性的構建全碳四元碳中心尤其困難，因為它們具有擁擠的性質。因此，開發(fā)用于構建全碳四元立體中心，特別是允許多功能衍生獲得一系列結構多樣的化合物的功能化立體中心的立體選擇性方法仍然是一個具有挑戰(zhàn)性但值得期待的任務。
手性γ-內酰胺骨架是多種生物活性化合物的核心結構的一部分，由于酰胺官能團的多功能化學性質，γ-內酰胺也可作為制備N-雜環(huán)化合物的有用構件。盡管已經開發(fā)了許多制備手性γ-內酰胺的對映選擇性方案，含全碳四元立體中心的γ-內酰胺類化合物的對映選擇性合成方法卻非常有限?？紤]到有機硼化物在化學合成中的廣泛應用，作者致力于發(fā)展一種對映選擇性的方法來制備含有全碳四元立體中心的硼基官能化的手性γ-內酰胺。
1,6-烯炔的對映選擇性環(huán)異構化和還原環(huán)化反應被廣泛用于制備手性五元環(huán)化合物，并且只有有限數(shù)量的反應能生成含有全碳四元立體中心的產物。為了開發(fā)包含全碳立體中心的手性冰片官能化γ-內酰胺的不對稱合成，作者設想含內炔和末端偕二取代烯烴單元的酰胺化1,6-烯炔可以進行鈷催化硼氫化/環(huán)化反應以形成所需的硼化γ-內酰胺產物（式1）。
一旦實現(xiàn)，這些反應的γ-內酰胺產物應具有多種化學反應性，因為它們具有多個反應基團，如α、β-不飽和度、酰胺和硼酰官能團。這些酰胺鍵合的1,6-烯炔最近被用于鈀催化的非對稱加氫鹵化制備外消旋鹵代δ-內酰胺。在本文中，作者報道了首次催化對映選擇性合成包含全碳立體中心的手性硼酰官能化γ-內酰胺。作者還證明了手性γ-內酰胺產品可以通過標準官能團相互轉化，轉化為一系列具有全碳四元立體中心的環(huán)狀和無環(huán)小分子。
作者首先確定了選擇性鈷催化劑和酰胺鏈1,6-烯炔1a與HBpin反應的可靠條件。作者對Co(acac)2和手性雙膦配體原位合成的幾種鈷催化劑進行了研究。一般來說，這些反應是在1.3當量的HBpin存在下，以1a為限制試劑的3mol%鈷催化劑進行的，所選實驗結果見表1。由Co(acac)2和（R，R）-quinoxP*組合催化的反應以較高的產率產生了硼酰化的γ-內酰胺2a，但僅具有適度的對映選擇性（65%ee，
表1中的條目1）。用Co(acac)2和其他雙膦（如（R）-C3 tunephos、（R）-segphos、（S，S）chiraphos、（R，R）-BDPP和（R，R）-Me ferrocelane生成的催化劑進行的反應具有低到中等的對映選擇性（表1中的條目2-6）。令作者高興的是，Co(acac)2和(R,R,S,S)-duanphos或(S,S)-phbpe催化的反應發(fā)生了1a的完全轉化，并以高的對映選擇性高產出2a（表1中的條目7和8）。對Co(acac)2和(R,R,S,S)端磷在各種溶劑中催化的反應的進一步研究（表1中的條目8?11）表明，在CH3CN中進行的反應提供了88%產率和92% ee的2a（表1中的條目11）。
在有效的催化劑和確定的條件下（表1中的條目11），作者研究了從丙酰胺中提取的經過鈷催化的不對稱硼氫化/環(huán)化反應的1,6-烯炔的范圍，結果列于表2中。在室溫下，在3 mol% Co(acac)2和(R,R,S,S)-端基存在下，在氮（1a?1h）或烯丙基（1i?1m）上含有各種脂肪族或芳香族取代基的n-烯丙基-3-苯基丙烯酰胺在室溫下與HBpin平穩(wěn)反應，相應的對映體富集γ-內酰胺（2a?2m）以高產率（81?92%）和高對映選擇性（85?97%ee）產生。含仲酰胺的1,6-烯炔類化合物不經歷這種鈷催化反應。此外，作者還發(fā)現(xiàn)O-或N-系鏈的1,6-烯炔也能反應生成相應的具有高對映選擇性的環(huán)狀產物（2n?2p）。
表2中的數(shù)據表明，取代基在1,6-烯炔的氮上的立體性質對該反應的對映選擇性有顯著影響。例如，氮原子周圍空間位阻增加的底物反應時，對映選擇性略有降低（2a?2d）。烯烴部分含有電子和空間變化芳基的底物也具有高對映選擇性（2i?2k）。此外，所確定的催化劑和條件對制備具有第三立體定向中心（2l）的γ-內酰胺也是有效的。
隨后，作者研究了炔基上含有不同芳基的底物，用于該鈷催化不對稱硼氫化/環(huán)化反應，結果見表3。一般情況下，一系列酰胺鍵連接的1,6-烯炔類化合物含有對位、間位或鄰位取代的芳基乙?；恢梅磻玫礁弋a率、高對映選擇性的手性γ-內酰胺（2q?2u）。這種不對稱環(huán)化反應表現(xiàn)出良好的官能團耐受性，各種反應基團，如氟（2w）、氯代（2v和2x）、溴代（2y）、縮醛（2aa）、酰胺（2ab）、羧酸酯（2ac和2ad）、氰基（2ae）和吡吶醇硼酸酯（2af）都與所確定的反應條件相容。此外，含氮和含硫雜芳基的1,6-烯炔也具有較高的對映選擇性（2ag和2ah）。然而，含有與炔基單元結合的烷基的N-烯丙基丙酰胺不經歷這種鈷催化的硼氫化/環(huán)化反應。
方案1總結了這種以鈷催化方法合成的全碳立體中心的合成效用。
在克量級上對映選擇性合成2a，產率為80%，ee為92%（方案1A）。手性烷基硼酸酯2a經過一系列的立體定向轉化而不損失對映體純度。例如，2a可被過氧化氫氧化生成手性醇3，產率為86%（方案1B）。2a與LiCH2Cl的同系化反應以45%的產率產生手性烷基硼酸酯4(方案1C)。。用乙烯基溴化鎂進行2a的烯基化反應，以82%的產率得到烯烴5（方案1D）。烷基硼酸鹽2a還經過Pd催化與溴苯的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應得到產物6，產率為76%（方案1E）。此外，化合物6可以以80%的產率和92%的ee轉化為手性pyrolidin -2,3-二酮7（方案1F）?；衔?span style="font-family: "Times New Roman";">7容易與間氯苯甲酸進行Baeyer?Villiger氧化，以幾乎定量的產率生成β-氨基酸N-羧酸酐8（方案1G）。β-氨基酸N-羧酸酐是一種多功能電泳劑，可與多種親核胺反應。例如，化合物8容易地反應出β-氨基羧酸酰胺9，產率為87%，ee為92%（方案1H）
為了深入了解這種鈷催化的全碳立體中心的構建，作者進行了一些氘標記和對照實驗。在標準條件下，1a與DBpin反應得到84%產率的2a-d1，2a-d1中的氘原子位于乙烯基碳上（方案2a）。為了測試烯炔對鈷催化劑的螯合作用，作者進行了含酰胺內炔10和偕取代烯烴11的硼氫化反應（方案2B，C）。炔烴10在標準條件下的反應提供了71%產率的硼酸乙烯酯12，而另一個區(qū)域異構體12′以<5%的產率形成（方案2B）。炔烴10硼氫化的區(qū)域選擇性與2a中炔烴單元硼氫化的區(qū)域選擇性相反。此外，取代偕烯烴11的硼氫化反應非常緩慢，在標準條件下，產物13的產率小于5%（方案2C）。實驗結果表明，烯炔1a與鈷催化劑具有螯合作用。
在這些實驗結果的基礎上，作者提出了一種鈷催化合成手性含硼的γ-內酰胺的途徑（方案2D）。在手性配體L*存在下，用HBpin活化Co(acac)2生成手性Co(I)?H物種（L*）Co?H。烯炔1a與（L*）Co?H 螯合形成中間體I?A，然后將螯合烯炔的炔基插入Co?H，生成乙烯基鈷物種I?B。隨后，I?B的烯烴基團的分子內、對映選擇性遷移插入生成烷基鈷中間體I?C，然后與HBpin反應，生成手性γ-內酰胺產物并再生手性Co(I)-H物種(L*)Co?H。1a中炔烴單元的硼氫化反應未形成乙烯基硼酸酯14，這表明I?B中烯烴單元的分子內插入速率顯著高于I?B與HBpin的反應。
在本論文中，作者提出了一個通過酰胺鍵合1,6-烯炔的鈷催化硼氫化/環(huán)化反應來制備含全碳四元立體中心的手性硼酰官能化γ-內酰胺的有效對映選擇性方案。這些手性硼酰官能化的γ-內酰胺可以很容易地轉化為各種環(huán)狀和非環(huán)手性分子，如手性γ-內酰胺、吡咯烷-2,3-二酮、β-氨基酸N-羧酸酐和β-氨基羧酸酰胺。因此，這種鈷催化對映選擇性方案提供了一種通用的方法來制備各種用于化學合成的含有全碳四元立體碳的結構單元。
DOI: 10.1021/jacs.8b06814
