結(jié)構(gòu)多樣化的寡糖及糖苷化合物在眾多生理及病理活動中扮演重要角色，快速地獲得特定序列的寡糖是研究其發(fā)揮生理機能的關(guān)鍵。目前，快速、精確形成糖苷鍵的手段主要有酶法合成與化學(xué)合成兩種方法。盡管經(jīng)過優(yōu)化后的酶法合成具有極高的效率，但化學(xué)合成法由于具有操作更加簡便、方式更加靈活的優(yōu)點，仍然是寡糖組裝的主流方法。其中，催化糖苷化的方法避免了化學(xué)計量促進劑的使用，提供了快速、操作簡便的方法以高效獲得結(jié)構(gòu)明確的糖苷類化合物（Scheme 1）。在眾多糖基給體中，氟苷給體具有較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性，其不僅可以通過硅膠柱層析純化，還與糖化學(xué)中多種保護基和官能團操作兼容。但是，氟苷的相對惰性也使得氟苷的催化糖苷化鮮有報道，其活化主要依賴于超量的親氟試劑，尋找高效的催化劑用于活化氟苷仍然是糖化學(xué)研究領(lǐng)域的難點之一。最近，美國密歇根大學(xué)安娜堡分校的John Montgomery教授課題組發(fā)現(xiàn)使用易得的有機硼試劑三-(五氟苯基)硼（B(C6F5)3）能高效催化糖基氟苷給體與硅醚受體的糖苷化反應(yīng)，該反應(yīng)能在催化劑負載量低至0.5 mol%的條件下進行，且兼容常規(guī)的分子間糖苷化及基于苷元釋放的分子內(nèi)糖苷化反應(yīng)，并能通過與“一鍋法”糖苷化結(jié)合實現(xiàn)短鏈寡糖的快速組裝。相關(guān)工作發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03165）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過催化手段實現(xiàn)糖基給體與硅醚受體的偶聯(lián)反應(yīng)難點通常在于給體的離去基團需要Lewis酸進行活化，而受體的Si-O鍵則需要Lewis堿進行斷裂。熱力學(xué)上有利的Lewis酸-堿相互作用則會不可避免地導(dǎo)致催化劑失活（Scheme 2A）。（B(C6F5)3）獨特的受阻Lewis酸堿對（Frustrated Lewis Pair, FLP）特性使得其既能在平衡濃度下順利催化糖苷化進行，又避免了富氧環(huán)境下的催化劑失活（Scheme 2B）。Toste等人報道了基于氟復(fù)原的硼催化的三氟甲基化反應(yīng)（Science 2017, 356, 1272?1275）。反應(yīng)中，（B(C6F5)3）通過氟攫取活化三氟甲基-金絡(luò)合物，隨后通過釋放氟離子完成了形式上Au(III)到Au(I)的還原消除（Scheme 2C）?；谏鲜龌A(chǔ)，作者認為（B(C6F5)3）不僅能夠活化氟苷給體，還使得糖基受體中的硅醚能夠通過強烈的F-Si相互作用完成（B(C6F5)3）-F絡(luò)合物對糖基受體中硅醚的活化（Scheme 2D）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后對糖苷化反應(yīng)進行了嘗試（Scheme 3），在5 mol%催化劑負載量下，糖苷化反應(yīng)能以高收率完成。在對眾多給體與受體的考察過程中，該反應(yīng)表現(xiàn)出對包括甘露糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、氨基葡萄糖、核糖和木糖給體良好的兼容性。同時，在糖化學(xué)中應(yīng)用廣泛的保護基在該反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定。該催化劑同樣適用于糖基原酸酯的開環(huán)重排反應(yīng)，為惰性糖基給體的糖苷化反應(yīng)提供了一種有效解決方案。此外，當(dāng)以羥基作為受體基團時，反應(yīng)依然能夠順利發(fā)生，但是反應(yīng)時間有所延長，這可能是由于羥基會與催化劑發(fā)生絡(luò)合從而降低催化劑活性。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者認為該糖苷化方法可以通過分子間糖苷化和基于苷元釋放的分子內(nèi)糖苷化實現(xiàn)立體多樣化的寡糖合成（Scheme 4）。作者以葡萄糖、甘露糖和鼠李糖作為給體，在給體2位引入?；?，通過鄰基參與效應(yīng)指導(dǎo)的分子間糖苷化反應(yīng)實現(xiàn)了含1,2-反式糖苷鍵二糖的合成。而當(dāng)給體2位通過硅醚與受體連接時，反應(yīng)則通過苷元釋放途徑進行，以極高的立體選擇性實現(xiàn)了含1,2-順式糖苷鍵二糖的合成。因此，無需調(diào)整3,4,5位基團，僅通過2位基團的調(diào)整，作者實現(xiàn)了單一催化體系下的立體多樣化糖苷鍵形成。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者嘗試將該方法用于“一鍋法”糖苷化策略（Scheme 5）。作者發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)的受體活性僅與硅醚的穩(wěn)定性有關(guān)，而不依賴于羥基內(nèi)在的親核性。因此，通過調(diào)整受體中硅基的位置與氟苷給體的加料順序，作者實現(xiàn)了“一鍋法”寡糖的高效組裝，通過高度匯聚的路線，作者完成了六糖34的合成。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步提升反應(yīng)實用性，作者對催化劑進行了進一步優(yōu)化（Scheme 6A）。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑負載量低至0.5 mol%，反應(yīng)依然能高效進行，以89%的收率實現(xiàn)二糖1a的合成，而通常的催化糖苷化方法需要10-50 mol%的催化劑以促進反應(yīng)進行。此外，市售的（B(C6F5)3）一水合物同樣能夠催化反應(yīng)進行，在敞口條件下，1g的規(guī)模下，1a能以87%的收率合成。由于（B(C6F5)3）一水合物對空氣和濕氣具有較高的穩(wěn)定性，該催化劑進一步提升了反應(yīng)的可操作性。
作者最后對反應(yīng)的機理進行了理論計算（Scheme 6B）。（B(C6F5)3）迅速通過TS1攫取給體上的氟原子生成離子對36；在形成加成物37后，硅醚通過TS2對37進行決速加成生成38；（B(C6F5)3）-F陰離子發(fā)生氟轉(zhuǎn)移形成穩(wěn)定的Si-F產(chǎn)物并生成糖苷化產(chǎn)物，同時釋放出催化劑。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：
美國密歇根大學(xué)安娜堡分校的John Montgomery教授課題組發(fā)展了一種（B(C6F5)3）催化的氟苷給體與硅醚受體的高效糖苷化反應(yīng)。該反應(yīng)能在低催化劑負載量下順利發(fā)生，具有條件溫和的優(yōu)點，并能兼容多種重要保護基和官能團。作者通過調(diào)節(jié)糖苷化反應(yīng)途徑，實現(xiàn)了該催化體系下立體多樣化的糖苷鍵形成，豐富了催化條件下立體多樣化的糖苷化反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)給體的活性只與硅醚的活性相關(guān)而不依賴于羥基自身的親核性。結(jié)合“一鍋法”糖苷化策略，作者實現(xiàn)了寡糖的快速組裝。相信該方法在寡糖合成中會得到廣泛應(yīng)用。
