1863年，Geuthe第一次報(bào)道了活性亞甲基化合物（亞甲基或次甲基上連有兩個(gè)吸電子基團(tuán)）烯醇鹽的C-烷基化反應(yīng)。他首先對(duì)乙酰乙酸乙酯進(jìn)行脫質(zhì)子，生成的烯醇鈉鹽和碘乙烷反應(yīng)得到α-乙酰乙酸乙酯。幾十年后， J. Wislicenus研究了丙二酸酯的烯醇鈉鹽和伯鹵代烴及仲鹵代烴的烷基化反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)伯鹵代烴的反應(yīng)速率遠(yuǎn)快于仲鹵代烴。丙二酸酯的烯醇鹽和各種鹵代烴反應(yīng)進(jìn)行烷基化，接著脫羧得到取代乙酸衍生物的反應(yīng)被稱為丙二酸酯合成反應(yīng)。
反應(yīng)特點(diǎn)
一、丙二酸酯的醇片段一般是脂肪醇（e.g., OMe, OEt, Ot-Bu）；二、丙二酸酯亞甲基的pKa通常為9-11【最全化合物pKa表】，因此相對(duì)較弱的堿（醇鈉）就可以脫質(zhì)子得到烯醇鹽；三、反應(yīng)用的堿通常就是丙二酸酯的醇片段相同的醇的金屬鹽（如丙二酸二甲酯作為底物，通常就用甲醇鈉在甲醇中脫質(zhì)子），以減少酯交換副反應(yīng)；四、反應(yīng)溶劑可以是質(zhì)子性溶劑（如醇），極性非質(zhì)子溶劑（如DMF)或非極性溶劑（如，苯）；五、反應(yīng)底物為伯鹵代烴或仲鹵代烴時(shí)，特別是在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)為SN2反應(yīng)，所以高濃度的烯醇鹽和鹵代烴都可以加快反應(yīng)速率；六、烯丙基和芐基鹵代烴可能以SN1反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行；七、叔鹵代烴一般會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，很難進(jìn)行此反應(yīng)；八、鹵代烴的反應(yīng)速率： I ~ OTs > Br > Cl；九、C-單烷基化的丙二酸酯次甲基的酸性小于不取代的丙二酸酯的亞甲基，因此脫第二分子的質(zhì)子需要更強(qiáng)的堿，烷基化速率也較慢；十、 長(zhǎng)鏈二鹵代烴參與反應(yīng)進(jìn)行烷基化時(shí)，會(huì)得到環(huán)烷烴化合物，通常五，六和七元環(huán)更容易生成；十一、單取代或二取代丙二酸酯水解得到1,3-二酸，接著酸性條件下加熱脫羧可以得到取代乙酸衍生物。
反應(yīng)機(jī)理
反應(yīng)實(shí)例
【J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 47-65】
【Chem. Lett., 1992, 167-170】
【J. Org. Chem., 2000, 65, 985-989】
【J. Org. Chem., 2000, 65, 5072-5074】
To a 1-dram vial equipped with a magnetic stir bar was added ester (29.2mg, 0.100 mmol, 1.0 equiv), allyl bromide (24.2 mg, 0.200 mmol, 2.0 equiv) and THF (1 mL). DBU (30.4 mg, 0.200 mmol, 2.0 equiv) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 h and then diluted with water and ethyl acetate. The organic was washed with water followed by brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography provided product (31.2 mg, 0.940 mmol,94% yield) as a white solid.
【J. Am. Chem. Soc., 2012, 134 , 7329–7332】
編譯自：Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, malonic ester synthesis，page 272-273.
相關(guān)反應(yīng)
雙活化底物的烷基化
