論文DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-020-19807-5 本研究發(fā)展了一種鎳催化N-芳基亞胺酯的不對稱氫化反應，實現(xiàn)了手性α-芳基甘氨酸酯的高效不對稱合成，取得了最高98%的對映選擇性和2000的轉(zhuǎn)化數(shù)，并對部分產(chǎn)物進行了衍生研究。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)了手性鎳氫物種，并依據(jù)計算化學結(jié)果提出了該氫化反應的可行的催化循環(huán)機理。手性α-芳基甘氨酸及其衍生物在許多藥物及生物活性化合物的合成中扮演著非常重要的角色。過渡金屬催化α-芳基亞胺酯的不對稱氫化以其高原子經(jīng)濟性和高效性成為該類化合物最具工業(yè)化合成前景的合成方法。目前，過渡金屬催化亞胺酯的不對稱氫化反應多集中在N-磺?；蛘攮h(huán)狀亞胺酯這類活性高、構(gòu)型單一的底物，且其氫化后的產(chǎn)物往往不能脫掉保護基轉(zhuǎn)化成相應的手性α-芳基甘氨酸。而對于易脫除的N-對甲氧基苯基（PMP）取代的亞胺酯類底物，由于其存在Z/E-構(gòu)型混合物且活性較低，目前只有三例以貴金屬鈀、銠和銥為主的催化體系實現(xiàn)了較為有限的成果（S/C 最高1000）。此外，這些金屬在地殼中含量稀少，價格昂貴，且在藥物合成中有重金屬殘留等問題，極大地限制了其在手性α-芳基甘氨酸酯合成中的應用。本研究開發(fā)的鎳催化不對稱氫化體系，實現(xiàn)了豐產(chǎn)金屬對非活化亞胺的高效不對稱催化合成手性α-芳基甘氨酸酯的研究。在N-PMP亞胺酯的不對稱氫化中，幾乎全部的Z/E-構(gòu)型混合物均能實現(xiàn)較高的對映選擇性。同時根據(jù)配位化學實驗，揭示了該催化反應活性鎳氫物種的來源，并基于此從理論層面上闡述了該反應的催化循環(huán)過程。手性α-芳基甘氨酸及其衍生物骨架可應用于許多藥物及生物活性化合物的合成中，其不對稱合成方法廣受關(guān)注。作為高效，最易工業(yè)化的不對稱氫化方法，目前只有貴金屬催化的不對稱氫化N-PMP亞胺酯，還未有有效的廉價金屬催化劑可以應用。最近，上海交通大學張萬斌課題組報道了一種鎳催化不對稱氫化體系，用于高效制備手性α-芳基甘氨酸酯（圖一）。▲圖一：手性α-芳基甘氨酸酯骨架及其不對稱氫化合成
具體工作中，研究者以N-PMP亞胺酯作為模板底物開始了探究，對反應條件進行全面的篩選，當Ni（OAc）2，（R,R）-BenzP*和三氟乙醇共同使用時，反應可以獲得優(yōu)異的結(jié)果，實現(xiàn)了99%的轉(zhuǎn)化率和高達96%的對映選擇性。接著，研究者以優(yōu)化的反應條件對底物范圍進行了考察（圖二），該反應對不同類型的底物均具有良好的選擇性和轉(zhuǎn)化率。苯環(huán)上含有不同吸電子或給電子取代基的底物、PMP基團被其他芳基所取代的底物、α-芳基亞胺酰胺等底物都可以在該催化體系中進行。同時，針對α-烷基亞胺酯類底物，該催化體系依然適用，例如，底物1am能夠順利氫化，以94%的產(chǎn)率，98%的ee值獲得用于生產(chǎn)殺菌劑甲霜靈的中間體。在底物和催化劑比例（S/C）的實驗中，研究人員實現(xiàn)了S/C為2000/1條件下的克級實驗，并通過脫除PMP基團和后續(xù)衍生反應獲得了多種上市藥物的活性中間體和廣泛應用在催化反應中的手性噁唑啉配體。研究者接著考察了鎳鹽和配體（R,R）-BenzP*的配位形式，通過核磁共振和高分辨質(zhì)譜，首次觀察到往往難檢測的金屬氫活性催化劑-手性鎳氫物種（圖三）。研究人員又對反應機理進行了研究，推測了反應催化循環(huán)機理過程。通過反應過程中的關(guān)鍵過渡態(tài)的理論計算，發(fā)現(xiàn)分子內(nèi)的弱相互作用在反應中起到重要的立體控制作用。（圖四）。▲圖四：催化循環(huán)計算機理和過渡態(tài)的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)
該研究基于豐產(chǎn)過渡金屬鎳發(fā)展的手性催化劑，實現(xiàn)了高效的，高對映選擇性的N-芳基亞胺酯的不對稱氫化反應。該催化體系底物適用范圍廣，實現(xiàn)了克級規(guī)模反應（S/C=2000）。后續(xù)機理研究揭示了反應的催化劑配位模式和重要活性催化劑，催化過程中高的立體選擇性在底物靠近催化劑時產(chǎn)生。實現(xiàn)了這類底物由豐產(chǎn)金屬催化氫化的目的，為手性α-芳基甘氨酸的高效合成提供了一種綠色、廉價、便捷的方法。1) Dan Liu, Bowen Li, Jianzhong Chen, Ilya D. Gridnev, Deyue Yan and Wanbin Zhang*, Ni-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N-Aryl Imino Esters for the Efficient Synthesis of Chiral α-Aryl Glycines. Nature Commun., 2020,11, 5935. 2) Yawen Hu, Jianzhong Chen, Bowen Li, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, and Wanbin Zhang*, Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2-Amidoacrylates. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 5371-5375. 3) Bowen Li, Jianzhong Chen, Zhenfeng Zhang, Ilya D. Gridnev, and Wanbin Zhang*, Ni-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N-Sulfonyl Imines. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 7329-7334.http://wanbin.sjtu.edu.cn
