脂環(huán)胺中惰性C–H鍵向C–C或C–X鍵的轉化為功能性雜環(huán)的制備提供了有效的合成方法，而這些雜環(huán)普遍是活性天然產物和藥物的結構單元。脂環(huán)胺的α-C-H鍵官能化方法通常與胺N-H鍵不相容，較遠的C–H鍵功能化方法僅限于叔胺，N-芳基或N-酰基胺，超過一個環(huán)位置的同時官能化是罕見的，并且對于直接形成仲胺產物還沒有實現(xiàn)。近日，美國弗羅里達大學Daniel Seidel課題組報道了一種實現(xiàn)仲脂環(huán)胺的區(qū)域選擇性β-C–H鍵功能化的策略，這種方法還可以在一次操作中引入多達三個取代基，不需要保護基或過渡金屬的參與。
現(xiàn)有的脂環(huán)族胺及其衍生物的β-C-H鍵官能化方法通常涉及烯胺或烯酰胺中間體的形成。通過叔胺的氧化轉化獲得的環(huán)內烯胺可以通過適當?shù)氖荏w（例如β-硝基苯乙烯）進行β官能化，該方法還會引入一定程度的環(huán)不飽和度（Fig 1a）。胺（例如哌啶）的β-烷基化可以在釕催化劑存在下用伯醇實現(xiàn)，該過程同時發(fā)生胺的N-烷基化偶聯(lián)（Fig 1b）。在鈀催化劑存在下，α-金屬化的N-Boc胺可以進行β-芳基化，且伴有一定量α-芳基化產物（Fig 1c）。保護脂環(huán)胺引入酰胺導向基在鈀催化下可以在特定位置發(fā)生C-H芳基化（Fig 1d）。無過渡金屬參與的縮合方法總是導致脂環(huán)胺N-烷基化并同時發(fā)生α官能化（Fig 1e）。促使作者研究的是N-鋰化吡咯烷與不可烯化的亞胺的反應，使β-C-H功能化和芳構化（Fig 1f）。受此啟發(fā)，Daniel Seidel課題組此前開發(fā)了一種未保護脂環(huán)胺直接α-C-H官能化方法（Fig 1g），進而發(fā)現(xiàn)烯胺2的β-C-H功能化方法（Fig1h）?；诖耍撜n題組又發(fā)展出β-C-H功能化產物的α-C-H單和雙官能化（Fig 1i和1j）。發(fā)生這些轉化的關鍵在于生成內環(huán)1-氮雜烯丙基陰離子。
經(jīng)過優(yōu)化，作者確定了仲脂環(huán)族胺簡單有效的β-官能化的條件（Table 1）。必需的單體環(huán)狀亞胺由N-鋰化胺和三氟苯乙酮原位制備，隨后用二異丙基氨基鋰（LDA）進行質子化反應形成內環(huán)1-氮雜烯丙基陰離子，該陰離子能與各種芐基，烯丙基和烷基鹵化物結合。用硼氫化鈉還原中間體亞胺后，通常以良好的產率獲得β-取代的胺。為便于產品分離，作者對大多數(shù)粗胺產品進行了N-Boc保護。胺β-烷基化與一系列官能團相容，包括鹵化物，腈，酯，醚，烯烴和不同的雜環(huán)。胺原料環(huán)的大小對反應也無影響。在C4位上具有取代基的哌啶進行了非對映選擇性的產物形成。2-甲基哌啶以良好的收率進行區(qū)域選擇性β'-芐基化，以非對映異構體的2.2：1混合物形式得到產物（±）-12u。
然后，作者對上述條件進行修改（即通過添加有機鋰親核試劑來代替NaBH4還原步驟），可以制備范圍廣泛的α，β-雙官能化仲脂環(huán)族胺（Table2）。從容易獲得的母體雜環(huán)中以中等至良好的產率獲得雙官能化胺且在許多情況下都觀察到良好的非對映選擇性，除（±）-13n以外，所有非對映異構體產物都易于分離。α，β-雙官能化仲胺產物是有價值的構建基塊，可促進獲取其他結構多樣的化合物，例如，產物（±）-13r可以很容易地轉化為雙環(huán)叔胺（±）-14。
最后，作者試圖在單個操作中對三個環(huán)位置進行官能化（Table 3），以進一步證明方法對仲脂環(huán)族胺的C–H鍵官能化的能力。引入表2中概述的兩個取代基后，將N-鋰化（±）-13a中間體暴露于三氟苯乙酮中，然后添加正丁基鋰，即得具有三個不同取代基的α，β，α′-三官能化胺（±）-15a。取代基的位置可以簡單地通過改變添加順序而改變，例如同分異構體（±）-15b和（±）-15a的合成。用N-甲基哌嗪和偶氮烷成功進行了相似的轉化，以提供相應的三官能化產物（±）-15c和（±）-15d。盡管胺的三鍵C–H官能化的產率較低，但這對于藥物發(fā)現(xiàn)和設計具有相當大的實用性。
總結：Daniel Seidel課題組利用原位生成的環(huán)內1-氮雜烯丙基陰離子作為關鍵中間體，開發(fā)了用于仲脂環(huán)族胺的簡便β-和多個C-H官能團化方法。與大多數(shù)使單個C–H鍵官能化的方法相比，此方法不需要保護基團或過渡金屬。
