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東華大學儲玲玲研究員J. Am. Chem. Soc.：在烯烴不對稱轉化領域取得突破

來源：東華大學

手性α-芳基羰基化合物廣泛存在于醫(yī)藥、農(nóng)藥和天然產(chǎn)物中，也是一類重要的有機合成中間體。同時，由于羰基與芳基基團的拉電性，該叔碳手性中心在堿性條件下極易消旋，其立體選擇性構建是一大難題。因此，發(fā)展高效的α-芳基羰基化合物的合成方法備受關注。近年來，鎳催化不對稱交叉偶聯(lián)反應已成為構建該類手性中心的有效手段之一，但是目前報道的例子主要基于兩組分反應模式。利用簡單易得的原料，發(fā)展一種高效、高選擇性的多組分不對稱交叉偶聯(lián)反應，從而可以快速構建各種功能化的手性α-芳基羰基化合物仍是一大挑戰(zhàn)。近期，東華大學先進低維材料中心儲玲玲課題組發(fā)展了一種可見光與鎳協(xié)同催化烯烴三組分對映選擇性1,2-烷基芳基化反應，高對映選擇性構建手性α-芳基羰基化合物。同時，他們與美國馬里蘭大學Osvaldo Gutierrez課題組，結合理論計算揭示了自由基與二價鎳加成步驟為反應的立體選擇性決速步，相關成果《可見光與鎳協(xié)同催化烯烴三組分不對稱烷基芳基化反應》（General Method for Enantioselective Three-Component Carboarylation of Alkenes Enabled by Visible-Light Dual Photoredox/Nickel Catalysis）發(fā)表在《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）上（圖1）。東華大學博士生郭磊和馬里蘭大學博士生Mingbin Yuan為論文共同第一作者，儲玲玲研究員和Osvaldo Gutierrez副教授為共同通訊作者，東華大學為第一通訊單位。

（圖1. 烯烴三組分對映選擇性1,2-烷基芳基化反應）

在前期可見光與鎳協(xié)同催化烯烴三組分烷基芳基化反應工作基礎上（Org. Lett., 2019, 21, 4771-4776），作者以Ir[dF(CF3)ppy]2(bpy)PF6為光催化劑，NiCl2(Py)4為催化劑，丙烯酸叔丁酯與4-溴-2-三氟甲基吡啶為芳基偶聯(lián)子，叔丁基三氟硼酸鉀為自由基前體，對反應條件進行了篩選。作者發(fā)現(xiàn)手性BiOx為最優(yōu)配體骨架，進一步考察邊鏈取代基團，發(fā)現(xiàn)簡單的 (S,S)-sec-Bu-BiOx [(S,S)-L1]為最優(yōu)手性配體，以82%的分離產(chǎn)率和高達95%的ee得到三組分交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。

在最優(yōu)反應條件下，作者首先對芳基溴代物的底物適用范圍進行了考察（圖2）。一系列缺電子芳基溴都以良好到中等收率和優(yōu)秀對映選擇性得到烯烴1,2-烷基芳基化產(chǎn)物。溫和的反應條件兼容各類重要的官能團，如砜、酯、銅、醛、氰、硫醚和鹵素等。更為重要的是，各類溴代雜環(huán)，如吡啶、嘧啶、噻吩等也能高效的參與反應，以優(yōu)秀的對映選擇性得到手性α-芳基酯化合物。

（圖2. 芳基溴化物底物適用范圍的考察）

接下來，作者對由烷基硼酸頻哪醇酯衍生化的烷基三氟硼酸鉀鹽自由基前體進行了考察（圖3）。各類鏈狀、環(huán)狀的叔碳三氟硼酸鉀鹽可以高效的參與反應，以較高的產(chǎn)率和優(yōu)秀對映選擇性得到烯烴烷基芳基化產(chǎn)物。特別值得指出的是，仲碳烷基三氟硼酸鉀也能作為有效的偶聯(lián)子參與反應，以較高的對映選擇性得到相應的三組分偶聯(lián)產(chǎn)物。

（圖3. 烷基三氟硼酸鉀和烯烴底物適用范圍的考察）

最后，在對烯烴底物的考察中（圖3），作者發(fā)現(xiàn)除了丙烯酸叔丁酯外，其它丙烯酸烷基酯和丙烯酸苯酯、甚至裸露的丙烯酸都可以很好地反應，對映選擇性略微有所降低。值得欣喜的是，分子內(nèi)烯烴(E) 2-丁烯酸甲酯也可以參與反應，以中等對映選擇性得到目標產(chǎn)率。環(huán)狀不飽和內(nèi)酯也能以優(yōu)秀的產(chǎn)率及非對應選擇得到烷基芳基化產(chǎn)物，但是対映選擇性較低。該不對稱催化體系可以進一步拓展到其他的缺電子烯烴，如烯基酰胺、烯基酮、烯基砜和烯基磷酸酯等，以良好到優(yōu)秀的對映選擇性構建手性a-芳基羰基、砜基、磷酸酯等化合物。此外，富電子烯烴N-乙烯基酰胺和苯甲酸乙烯酯也可以得到中等收率和較高的對映選擇性得到分子間烷基芳基化產(chǎn)物。

為了進一步體現(xiàn)該可見光氧化還原與鎳協(xié)同催化烯烴分子間不對稱烷基芳基化反應在合成上的應用價值，作者又將其應用在新型葡萄糖激酶激活劑Piragliatin先導化合物（圖4A）和非甾體抗炎藥氟比洛芬類似物的快速合成（圖4-B）。

（圖4. 合成應用）

為了闡明該不對稱協(xié)同催化模式的反應機理，作者與馬里蘭大學Osvaldo Gutierrez教授團隊合作，進行了詳細的機理計算（圖6）。結果表明：該可見光與金屬鎳協(xié)同催化不對稱烷基芳基化反應可能經(jīng)歷Ni(0)/Ni(II)/Ni(III)歷程，其中，自由基加成到三重態(tài)四面體Ni(II) 物種是該反應的立體決定步驟。在優(yōu)勢過渡態(tài)中，芳基與羰基及手性配體烷基邊鏈的范德華作用是影響該反應對映選擇性的重要因素。

（圖5. 對映選擇性分析及推測反應機理）

儲玲玲課題組利用不對稱光鎳協(xié)同催化策略，成功發(fā)展了一個條件溫和、底物適用范圍廣、對映選擇性優(yōu)異的不對稱烯烴三組分烷基芳基化反應，高效合成系列手性α-芳基羰基化合物。該方法成功應用到氟比洛芬類似物和Piragliatin先導化合物對映選擇性合成，彰顯出該催化方法在藥物合成與修飾中的應用價值和應用前景。機理研究表明，自由基與二價鎳物種加成是該反應的立體選擇性決速步。

該研究得到國家自然科學基金、東華大學、中央高校基本科研業(yè)務費專項資金等的資助。

原文鏈接
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c08823

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