烯類化合物作為一類重要的不飽和烴，由于1，2-二烯官能團(tuán)固有的軸向手性，不同于烯烴、1，3-烯烴和炔烴，越來越受到有機(jī)化學(xué)家、醫(yī)藥化學(xué)家和材料科學(xué)家的關(guān)注。另一方面，過渡金屬催化的炔丙醇衍生物與金屬有機(jī)試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也被應(yīng)用于外消旋烯的合成。迄今為止，以光學(xué)純丙炔醇衍生物和金屬有機(jī)試劑為原料，通過手性轉(zhuǎn)移策略合成手性烯類化合物的研究已較為成熟。另一方面，已報(bào)道了炔丙醇衍生物與硬親核試劑的對映選擇性偶合以獲得手性炔烴（方案1，路徑a）。對于手性烯類化合物的合成，這種催化對映選擇性耦合從未實(shí)現(xiàn)（方案1，路徑b）。近年來，通訊作者之一張俊良開發(fā)了一種新型的手性亞砜酰胺膦配體，在對映選擇性催化方面顯示出獨(dú)特的潛力。近日，中國科學(xué)院和復(fù)旦大學(xué)麻生明和張俊良課題組兩個小組合作，能夠克服這一挑戰(zhàn)，并在此報(bào)告第一個鈀催化的外消旋炔丙醇衍生物與有機(jī)硼酸的對映選擇性偶合反應(yīng)，該反應(yīng)使用Ming-Phos提供具有優(yōu)異的對映選擇性的烯。（DOI:10.1021/jacs.0c02876）
Scheme 1. Transition Metal‐Catalyzed Coupling Reaction fromRacemic Propargylic Alcohol Derivatives.
作者研究1-苯基庚-2-炔基碳酸甲酯（1a-A）和苯基硼酸（2a）的偶聯(lián)。在室溫下，在Pd2（dba）3?CHCl3的催化下，測試了各種商業(yè)化的手性配體在二氧六環(huán)中的反應(yīng)（表1）。不幸的是，在L1-L19中沒有檢測到聯(lián)烯產(chǎn)物。以L20為配體，反應(yīng)可以順利進(jìn)行，以76%的NMR產(chǎn)率得到（R）-3aa，但對映體過量僅為2%。SKP配體L21可使ee提高到35%。
Table 1. Primary Ligand Screening with 1a‐A as Substrate.a
高興的是，Ming-Phos L22可以作為配體，以23%的ee生成44%的（R）-3aa（表2）。得益于Ming-Phos的容易合成，作者設(shè)計(jì)了一系列具有不同取代基的明磷，并考察了它們在這種不對稱偶聯(lián)反應(yīng)中的性能（表2）。對甲基或間甲基取代的Ming-Phos（L22和L23）的效率相似。鄰甲基取代的L24可以提供93％的丙二烯產(chǎn)物（R）-3aa，但是ee僅為1％。對甲氧基取代的Ming-Phos L26可將ee提高到31％。鄰甲氧基取代的L28的性能類似于L24。顯然，對于這種不對稱的轉(zhuǎn)化，對位取代基更有效。然后研究了其他替代物，例如OEt，t-Bu，Ph和F，Ming-Phos L32可以提供（R）-3aa的34％和ee的42％。
Table 2. The First Round Screening of Ming‐Phos Ligands with1a‐A as Substrate.a
然后使用L32作為配體篩選各種鈀催化劑：PdCl2, [Pd(π‐allyl)Cl]2, 和 [Pd(π‐cinnamyl)Cl]2作催化劑沒有形成預(yù)期的丙二烯產(chǎn)物（表3，條目1- 3）; Pd（OAc）2，Pd（acac）2或Pd（OTf）2的收率較低（表3，條目4-6）; 在Pd（0）催化劑（例如Pd（dba）2，Pd（dmdba）2和Pd2（dba）3?CHCl3）中，Pd（dmdba）2是性能最好的以26%收率，46%ee值得到（R）-3aa（表3，條目8）。有了最佳的鈀催化劑，作者研究了溶劑效應(yīng)（表4）。所檢查的大多數(shù)醚溶劑都能以22-68％的收率和28-54％ee的產(chǎn)率提供（R）-3aa（條目1-7）。當(dāng)使用乙酸乙酯或含氯溶劑（例如DCM和DCE）時，沒有得到改善（條目8-10）。當(dāng)使用甲苯時，產(chǎn)率和對映選擇性中等（條目11）；就對映選擇性而言，正己烷是最好的（第12項(xiàng)）。有了這些信息，作者又重新調(diào)整了Ming-Phos的結(jié)構(gòu)（表5），將對位置換為Me（L22），OMe（L26），t-Bu（L30），Ph（L31）和F （L32）。L26被認(rèn)為是最好的。帶有1或2萘基作為Ar基團(tuán)的配體L33和L34無法獲得更好的結(jié)果。
Table 3. The Effect of Palladium Catalysts.a
Table 4. The Effect of Solvent.a
在0.067 M的濃度下，將2a的負(fù)荷降低至1.2當(dāng)量會導(dǎo)致產(chǎn)量下降和較高的ee（87％）（表5，腳注b）。有趣的是，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)使用正己烷和MTBE（4：1）的混合溶劑，可在0.5當(dāng)量水存在下以24％的收率得到76％ee的（R）-3aa。當(dāng)使用2.5mol％的Pd 2（dba）3代替Pd（dmdba）2時，產(chǎn)率可以進(jìn)一步提高到44％。
Table 5. The Second Round Screening of Ming‐Phos Ligands with Pd(dmdba)2. a
然后作者把注意力轉(zhuǎn)移到離去基團(tuán)的影響上（表6）。當(dāng)使用碳酸芐酯代替碳酸甲酯時，（R）-3aa的產(chǎn)率相似，但ee下降到63%（條目2）。作者很高興地發(fā)現(xiàn)，以苯甲酸鹽為離去基團(tuán)時，對映體過量進(jìn)一步提高到80%（條目3）。1-萘甲酸酯可進(jìn)一步將ee增加至82%，不幸的是，產(chǎn)率下降至18%（條目4）。其他炔烴羧酸鹽未能提高對映選擇性（條目5和6）。當(dāng)使用5 mol%的Pd2（dba）3?CHCl3和10 mol%的L26時，產(chǎn)率提高到96%（條目7）。
Table 6. The Effect of Leaving Group.a
根據(jù)這些數(shù)據(jù)，對Ming-Phos的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了第三次調(diào)整（表7）。p-Oi-Pr（L35），SMe（L36）和NMe2（L37）不能提高對映選擇性。多取代的配體L38-L40也失敗了。作者還嘗試了具有吸電子CF3取代基（L41）的配體，但未獲得所需的丙二烯產(chǎn)物。還檢查了帶有乙基L42的配體，但是，僅獲得了7％ee的（R）-3aa。研究了具有1-萘基取代基的芳基環(huán)與磷原子的取代作用（L43至L45），發(fā)現(xiàn)4,5-二甲氧基取代的Ming-Phos L45的ee最佳，為93％。進(jìn)一步將1-萘基改為4-甲氧基苯基（L46）使反應(yīng)生成（R）-3aa，NMR收率90％，ee為90％。當(dāng)用Pd（dmdba）2代替Pd2（dba）3?CHCl3時，以61％的收率和95％的ee形成（R）-3aa（條目1）。通過將水增加到2當(dāng)量，收率提高到73％（條目2）。作為對照試驗(yàn)（R）-3aa只有58%的產(chǎn)率，84%的ee在無水條件下獲得（條目3），這證明了水的重要性。進(jìn)一步將1a增加到2.5當(dāng)量，得到了最佳反應(yīng)條件：10 mol%的Pd（dmdba）2、12 mol%的L46、2.5當(dāng)量的1a和2.0當(dāng)量的水在室溫下在c-Hex/MTBE中以84%的NMR產(chǎn)率和93%的ee提供所需的allene（R）-3aa。
Table 7. The Third Round Screening of Ming‐Phos Ligandswith 1a as Substrate.
Ming-Phos（S，RS）-L46很容易在克級規(guī)模合成由三步從市售2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛制得（方案2）。Pd與二苯膦催化偶聯(lián)，然后與（R）-叔丁亞磺酰胺縮合，形成（R）-亞磺?；鶃啺贰ｋS后，將（4-甲氧基苯基）溴化鎂與10 mmol的（R）-亞磺?；鶃啺芳映煞磻?yīng)，可得到4.80 g（S，RS）-L46，產(chǎn)率為85％。
Scheme 2. Synthesis of (S,Rs)‐L46.
在掌握最佳條件的情況下，作者接下來研究了反應(yīng)底物的一般性。首先，測試了不同硼酸與1a的反應(yīng)性（方案3）。各種具有電子中性，富電子和缺電子芳基的有機(jī)硼酸均與1a平穩(wěn)反應(yīng)，形成相應(yīng)的三取代手性聯(lián)烯。對空間效應(yīng)沒有明顯影響，因?yàn)樵诜蓟泥徫?，間位和對位帶有甲基的芳基硼酸都能提供具有高ee（（R）-3ab至（R ）‐3ad）。被不同鹵化物取代的芳基硼酸是該轉(zhuǎn)化的合適底物（（R）-3af至（R）-3ah）。2-萘基和雜芳基硼酸也適用，提供具有高對映選擇性的（R）-3ai至（R）-3ak產(chǎn)品。此外，烯基硼酸在該反應(yīng)中也能很好地工作，以67％的收率（92％ee）提供所需的烯烯產(chǎn)物（R，E）-3al和以71％的收率（93％ee）提供（R，E）-3am。通過為相應(yīng)的產(chǎn)物提供出色的對映選擇性（（R，E）-3an和（R，E）-3ao），該反應(yīng)適用于環(huán)狀烯基硼酸。但是，當(dāng)使用烷基（R = Me或環(huán)丙基）硼酸時，未觀察到所需的聯(lián)烯產(chǎn)物。
Scheme 3. Scope of Boronic Acids.a
接下來，作者研究了炔丙醇衍生物的底物范圍（方案4）。獲得了69％ee的鄰甲基取代的（R）-3ba，而在90?91％ee中獲得了間甲基或?qū)谆〈模≧）-3ca和（R）-3da，這表明空間位阻對對映選擇性。各種官能團(tuán)均兼容，包括鹵素（（R）-3ea至（R）-3ga）和酯（（R）-3ha）。R1基團(tuán)可以是碳鏈取代的官能團(tuán)，如鹵素（（R）-3ja）和C=C鍵（（R）-3ka和（R）-3kn）。通過（R）-3kn的比旋光建立了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。還對R2為烷基的底物進(jìn)行了研究，但是未獲得相應(yīng)的丙二烯產(chǎn)物（（R）-3lg和（R）-3ma）。我們嘗試通過使外消旋的叔炔丙基苯甲酸酯（1l）和苯基硼酸（2a）經(jīng)受外消旋，通過開發(fā)的方案合成四取代的烯丙基。在最佳條件下，未觀察到所需產(chǎn)物。值得注意的是，在所有這些成功案例中均實(shí)現(xiàn)了出色的區(qū)域選擇性，而沒有觀察到任何炔烴產(chǎn)物的形成。
Scheme 4. Scope of Propargylic Derivatives.a
為了揭示Ming-Phos中每個手性中心對映體的作用，合成了（S，RS）-L46的其余三個異構(gòu)體。不出所料，當(dāng)應(yīng)用對映體配體（S，RS）‐L46和（R，SS）‐L46時，兩種對映體（R）-3aa和（S）-3aa的ee分別為93％和94％（方案5a和b）。（R）-3aa和（S）-3aa在非對映體配體（S，SS）-L46和（R，使用RS）-L46（方案5c和d）。這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是，這兩個手性中心的構(gòu)型也有助于確保觀察到的優(yōu)異對映選擇性。為了揭示Ming-Phos中每個手性中心對映體的作用，合成了（S，RS）-L46的其余三個異構(gòu)體。正如預(yù)期的那樣，當(dāng)使用對映體配體（S，RS）-L46和（R，SS）-L46時，分別以93%和94%的ee獲得對映體（R）-3aa和（S）-3aa（方案5a和b）。當(dāng)使用非對映體配體（S，SS）-L46和（R，RS）-L46時，（R）-3aa和（S）-3aa的ee較低，為89％ee（方案5c和d）。這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是，這兩個手性中心的構(gòu)型也有助于確保觀察到的優(yōu)異對映選擇性。
Scheme 5. Ligand Effect on Enantioselectivity of the Product.
烯基丙二烯（R，E）-3al和3ao的合成潛力已通過其與N-甲基馬來酰亞胺和順丁烯二酸酐的Diels-Alder反應(yīng)證明，可提供具有三個連續(xù)手性中心且具有出色對映選擇性的雙環(huán)產(chǎn)物4,5和6 和非對映選擇性（方案6）。7e通過X射線單晶衍射研究確定了這些雙環(huán)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。此外，一鍋策略還可以用于從環(huán)烯基硼酸合成三環(huán)化合物7和8，具有非對映選擇性。
Scheme 6. Diels‐Alder Reaction of En‐Allene (R,E)‐3alto (R, E)‐3ao with Dienophiles.
此外，作者發(fā)現(xiàn)完全反應(yīng)后回收的苯甲酸酯1a的ee為35％，表明該反應(yīng)主要是動態(tài)動力學(xué)拆分（方案7a）。為了深入了解該機(jī)制，研究了L46的ee值與3aa的ee值之間的關(guān)系（方案7b）。在較低和較高的轉(zhuǎn)化率下均觀察到正非線性效應(yīng)，這表明一個以上的Ming-Phos L46可能與鈀原子配位。但是，需要進(jìn)一步研究以闡明關(guān)鍵中間體的性質(zhì)。
Scheme 7. Mechanistic Studies.
基于這些數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)，提出了一種機(jī)制，如方案8a所示。L * nPd（0）（L * = L46）在外消旋苯甲酸丙酸酯1中與（S）-或（R）-對映異構(gòu)體一起進(jìn)行SN2'型反氧化加成，得到相同的烯丙基鈀中間體（Ra）-I通過s-p-s進(jìn)行重新排列由h3‐I中間體，如方案8b所示。由于回收1a的ee值，步驟1a和步驟1b應(yīng)存在速率差。苯甲酸根陰離子可與水質(zhì)子化，生成氫氧化鈀中間體II，該中間體II可更容易與硼酸轉(zhuǎn)化，形成中間體III。烯丙基中間體III的還原消除得到丙二烯產(chǎn)物3，并再生了催化活性的Pd（0）配合物。配體L46的柔性配位性質(zhì)在催化循環(huán)中邀請了多個配體，這導(dǎo)致觀察到方案7b中所示的正非線性效應(yīng)。
Scheme 8. The Proposed Mechanism
總而言之，作者已經(jīng)開發(fā)了炔丙基衍生物與有機(jī)硼酸之間的第一個不對稱偶聯(lián)，用于手性聯(lián)烯的合成。它是不使用化學(xué)計(jì)量的手性原料的丙二烯催化不對稱合成家族的新成員：在新開發(fā)的Ming-Phos的支持下，這種Pd催化的反應(yīng)在溫和的條件下有效地進(jìn)行，并且具有與合成有用官能團(tuán)。初步的機(jī)理研究表明，反應(yīng)主要是動態(tài)動力學(xué)拆分。作者實(shí)驗(yàn)室正在積極地進(jìn)行這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究，包括水在反應(yīng)中的確切作用。
