苯炔是一類非常重要的反應(yīng)活性中間體，其可以作為合成子廣泛地應(yīng)用在有機(jī)合成化學(xué)中。從苯炔的結(jié)構(gòu)來(lái)看，其在基態(tài)時(shí)呈現(xiàn)一個(gè)張力較大的三鍵并具有很大的單線態(tài)-基態(tài)能量差（37.7 kcal mol-1）。由于苯炔的這一特殊結(jié)構(gòu)使得苯炔具有較低的LUMO，因此其具有較高的反應(yīng)活性。近些年來(lái)，苯炔的親電特性已經(jīng)被廣泛地研究（Scheme 1A）。苯炔在周環(huán)反應(yīng)中的應(yīng)用也得到了系統(tǒng)地研究，如[2+2]，[4+2]反應(yīng)等（Scheme 1B）。此外，苯炔還可以作為關(guān)鍵中間體應(yīng)用在過渡金屬催化的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)、C-H鍵活化反應(yīng)、多組分反應(yīng)以及σ鍵插入反應(yīng)中（Scheme 1C）。由于苯炔具有較低的LUMO，使得苯炔應(yīng)該還可以成為一個(gè)理想的自由基受體，然而這方面的研究研究的卻很少。主要的挑戰(zhàn)在于實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化過程時(shí)，苯炔和自由基這兩種高活性中間體物種在反應(yīng)體系中的濃度需要低一些。因此自由基和苯炔的串聯(lián)反應(yīng)報(bào)道的很少，并且大多數(shù)都是由于意外發(fā)現(xiàn)得到的結(jié)果。
最近，德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報(bào)道利用苯炔作為自由基受體與TEMPO自由基實(shí)現(xiàn)自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。利用此方法可以有效地合成出一系列多取代的二氫苯并呋喃類化合物、羥吲哚類化合物和磺酸內(nèi)酯類化合物（Scheme 1D）。相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202012654）。
Scheme 1
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了解決實(shí)現(xiàn)苯炔作為自由基受體反應(yīng)中重要的“濃度問題”，作者使用一類穩(wěn)定并且持續(xù)的氮氧自由基（TEMPO）作為自由基給體和苯炔反應(yīng)（Scheme 1D）。首先烯烴串聯(lián)的苯炔中間體A與TEMPO發(fā)生自由基加成形成芳基自由基中間體B，隨后B經(jīng)過快速的5-exo環(huán)化得到相應(yīng)的烷基自由基中間體，最后中間體被第二分子TEMPO所捕獲，得到相應(yīng)的產(chǎn)物1。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)轉(zhuǎn)化，主要需要克服以下問題：1）TEMPO和非活化烯烴的加成并不是一個(gè)很高效的反應(yīng)過程，因此作者希望通過調(diào)控使得TEMPO首先高化學(xué)選擇性地與苯炔發(fā)生自由基加成反應(yīng)。此外，由于TEMPO的大位阻效應(yīng)，其與苯炔的自由基加成應(yīng)該具有很好的區(qū)域選擇性。2）自由基加成后的5-exo環(huán)化過程需要比TEMPO與苯炔的直接兩分子直接加成過程要快。為了證明苯炔可以作為自由基受體與TEMPO發(fā)生自由基加成反應(yīng)，作者首先進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)證明以此過程的可行性。他們使用苯炔前體2與CsF（3.0 equiv）、18-冠-6（3.0 equiv）和TEMPO（5.0 equiv）在正己烷中反應(yīng)，以48%的產(chǎn)率得到TEMPO雙加和物3，并且利用單晶衍射證明了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。由此可以證明，TEMPO與苯炔發(fā)生自由基加成反應(yīng)是可行的（Scheme 2）。
Scheme 2
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后作者經(jīng)過一系列的條件篩選，使用4a與 CsF（3.0 equiv）、18-冠-6（3.0 equiv）、TEMPO（5.0 equiv）在正己烷中，室溫條件下反應(yīng)，以59%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物1a（Table 1）。在反應(yīng)加入18-冠-6主要是為了增加氟源的溶解度。
Table 1
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者對(duì)不同取代苯炔前體的底物適用性進(jìn)行了探索，均以中等至較好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。值得注意的是，除去二氫苯并呋喃類化合物，多官能團(tuán)化羥吲哚類化合物和磺酸內(nèi)酯類化合物也可以利用此方法制備出來(lái)（Scheme 3）。
Scheme 3
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對(duì)苯炔被TEMPO加成后形成的芳基自由基中間體的1,5-HAT過程進(jìn)行了探索（Scheme 4）。作者利用鄰位烷氧基取代的苯炔底物5a-5c（烷氧基β位具有β-H），以中等產(chǎn)率獲得了相應(yīng)的1,5-HAT產(chǎn)物6a-6c。此外，當(dāng)時(shí)用5d和5e作為原料的時(shí)候，相應(yīng)的1,4-HAT產(chǎn)物6d和1,6-HAT產(chǎn)物6e也可以分別得到。
Scheme 4.
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：德國(guó)明斯特大學(xué)Armido Studer教授報(bào)道了苯炔作為自由基受體與TEMPO發(fā)生的自由基串聯(lián)反應(yīng)。TEMPO與苯炔加成后生成的活性芳基自由基中間體可以發(fā)生一系列的后續(xù)反應(yīng)過程，比如被另一分子TEMPO捕獲、環(huán)化反應(yīng)以及分子內(nèi)的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)。此研究工作為苯炔的自由基化學(xué)提供了很好的補(bǔ)充，并為苯炔化學(xué)的研究提供了新的方向。
