由于具有獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)以及物理化學(xué)性質(zhì)，烷基氟在藥物化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)以及材料化學(xué)中廣為運(yùn)用。此外，由于正電子掃描技術(shù)（PET）的發(fā)展，含放射性氟同位素的化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療診斷。因此，發(fā)展復(fù)雜化合物的后期氟化方法始終是有機(jī)化學(xué)家孜孜以求的目標(biāo)?？紤]到成本因素、底物的官能團(tuán)耐受性以及放射性氟同位素的引入試劑，目前工業(yè)中應(yīng)用廣泛的氟源多為親核性氟試劑，而在此條件下，Csp3?F化學(xué)鍵的生成僅局限于通過(guò)雙分子反應(yīng)機(jī)理生成的一級(jí)烷基氟化物以及小位阻烷基氟化物。首先生成碳正離子隨后發(fā)生氟化反應(yīng)是解決此氟化反應(yīng)局限性的一種可行方法，但該類方法通常需要在強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行，不可避免地會(huì)遇到官能團(tuán)不耐受的問(wèn)題。Baran和Ohmiya發(fā)展了羧酸活化酯分別在電催化或有機(jī)光催化條件下發(fā)生雙電子轉(zhuǎn)移生成碳正離子的方法。受此啟發(fā)，最近，美國(guó)普林斯頓大學(xué)Abigail G. Doyle教授課題組發(fā)展了一種可見(jiàn)光Ir催化的羧酸N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯（NHPI酯）的自由基-極性交叉氟化反應(yīng)（Scheme 1）。該反應(yīng)條件非常溫和，可廣泛運(yùn)用于多種復(fù)雜分子的后期活化，而且適用于放射性氟元素的引入。通過(guò)機(jī)理研究，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)為單分子反應(yīng)，并經(jīng)歷了自由基-碳正離子歷程。相關(guān)工作發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03125）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
為了驗(yàn)證想法，作者首先以鎮(zhèn)痛藥萘普生衍生的NHPI酯1的脫羧氟化反應(yīng)為模型反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（Table 1）。由于萘普生結(jié)構(gòu)中包含富電子的萘環(huán)，該底物不適用于強(qiáng)氧化性親電氟源參與的脫羧氟化反應(yīng)。在34 W藍(lán)光激發(fā)下，以3為催化劑，在二氯甲烷中，1與廉價(jià)的氫氟酸-三乙胺以近乎定量的收率發(fā)生脫羧氟化反應(yīng)生成氟化產(chǎn)物2。一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，光及催化劑是必須的，而包括有機(jī)催化劑4-CzIPN在內(nèi)的其他催化劑同樣可用于該轉(zhuǎn)化。值得指出的是，在六氟異丙醇條件下，KF作為氟源也能低收率地獲得氟化產(chǎn)物，為脫羧放射性氟化奠定了基礎(chǔ)。該反應(yīng)同樣可以放大，4 mmol底物可以以高收率轉(zhuǎn)化為氟代產(chǎn)物。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最優(yōu)條件后，作者對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展（Table 2）。多種芐位的一級(jí)或二級(jí)羧酸NHPI酯以中等至高收率實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化?；衔?/span>19由于會(huì)發(fā)生熱力學(xué)有利的1,2-消除，因此無(wú)法通過(guò)一般的親核氟化方法得到。此外，包含硫醚的底物11以及33在以往使用親電氟源進(jìn)行脫羧氟化時(shí)會(huì)發(fā)生硫的氧化，但在該條件下可以順利發(fā)生反應(yīng)。芳基碘、溴以及疊氮等官能團(tuán)在反應(yīng)條件下不受影響，為進(jìn)一步分子修飾提供可能。該反應(yīng)提供了一種三級(jí)碳正離子氟化的可行辦法，多種三級(jí)醇可以生成三級(jí)氟化物而不發(fā)生消除。多種復(fù)雜分子，如吉非貝齊、甘草次酸、氯氟氰菊酯等可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化分子，這為復(fù)雜分子的后期氟化提供了一種新型手段。此外，該反應(yīng)可以與醇羥草酸單酯的自由基脫氧氟化結(jié)合，進(jìn)一步豐富了反應(yīng)的實(shí)用性。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后打算對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究。作者推測(cè)的反應(yīng)歷程如下（Figure 1）：激發(fā)態(tài)的*IrIII作為還原劑與NHPI酯發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成自由基陰離子，同時(shí)被氧化為IrIV；該中間體發(fā)生碎片化脫除鄰苯二甲酰亞胺陰離子生成自由基，隨后自由基被IrIV氧化生成碳正離子并再生IrIII完成催化循環(huán)，碳正離子被親核性氟源捕獲生成氟化產(chǎn)物。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
為了驗(yàn)證提出的假說(shuō)，作者對(duì)反應(yīng)歷程中不同階段的中間體進(jìn)行了捕獲（Figure 2）。添加自由基捕獲劑TEMPO、Giese受體時(shí)，作者觀察到了自由基捕獲或加成的產(chǎn)物。作者通過(guò)不同取代的苯乙烯得到多種烯烴雙官能團(tuán)化產(chǎn)物，驗(yàn)證了該步歷經(jīng)自由基加成而非碳正離子與烯烴的親電加成反應(yīng)。作者隨后對(duì)碳正離子進(jìn)行了捕獲，2,4,6-三甲氧基苯能在該條件下與NHPI酯發(fā)生中性的F-C偶聯(lián)反應(yīng)。不同親核性的醇羥基也能發(fā)生反應(yīng)生成醚鍵，證明反應(yīng)經(jīng)歷了碳正離子過(guò)程。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者認(rèn)為該反應(yīng)的溫和性以及廣泛的底物適用性使其可以對(duì)多種分子進(jìn)行脫羧放射性氟化。作者以1的放射性氟化反應(yīng)為模板反應(yīng)，再次對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行摸索（Table 3），在乙腈中，相轉(zhuǎn)移試劑Kryptofix 2.2.2存在下，1與K18F發(fā)生反應(yīng)，能以最高64%的放射性轉(zhuǎn)化率（RCC）得到氟化產(chǎn)物，此時(shí)反應(yīng)催化劑為Ir(F-ppy)3。該反應(yīng)同樣可以放大，在1850?3700 MBq條件下，能以36.6 ± 18.8 GBq/μmol的摩爾放射活度生成產(chǎn)物，該濃度足以進(jìn)行各種檢測(cè)，效率與已有方法相當(dāng)。此外，該反應(yīng)是在3D打印的容器中進(jìn)行的，進(jìn)一步降低了放射性氟化反應(yīng)的門檻。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
作者對(duì)該放射性氟化反應(yīng)進(jìn)行了簡(jiǎn)單的底物擴(kuò)展，表明三級(jí)碳正離子以及復(fù)雜底物核糖均適用于該反應(yīng)（Table 4）。
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總結(jié)：
美國(guó)普林斯頓大學(xué)Doyle教授課題組發(fā)展了一種可見(jiàn)光催化NHPI酯的脫羧自由基-極性交叉氟化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受性好，底物適用性廣，適用于一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)羧酸并可用于復(fù)雜底物中放射性氟原子的引入。通過(guò)機(jī)理研究，作者驗(yàn)證了反應(yīng)歷程中包含自由基中間體及碳正離子中間體。
