由于具有獨特的生物學性質(zhì)以及物理化學性質(zhì)，烷基氟在藥物化學、農(nóng)藥化學以及材料化學中廣為運用。此外，由于正電子掃描技術（PET）的發(fā)展，含放射性氟同位素的化合物被廣泛應用于醫(yī)療診斷。因此，發(fā)展復雜化合物的后期氟化方法始終是有機化學家孜孜以求的目標?？紤]到成本因素、底物的官能團耐受性以及放射性氟同位素的引入試劑，目前工業(yè)中應用廣泛的氟源多為親核性氟試劑，而在此條件下，Csp3?F化學鍵的生成僅局限于通過雙分子反應機理生成的一級烷基氟化物以及小位阻烷基氟化物。首先生成碳正離子隨后發(fā)生氟化反應是解決此氟化反應局限性的一種可行方法，但該類方法通常需要在強酸性條件下進行，不可避免地會遇到官能團不耐受的問題。Baran和Ohmiya發(fā)展了羧酸活化酯分別在電催化或有機光催化條件下發(fā)生雙電子轉(zhuǎn)移生成碳正離子的方法。受此啟發(fā)，最近，美國普林斯頓大學Abigail G. Doyle教授課題組發(fā)展了一種可見光Ir催化的羧酸N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯（NHPI酯）的自由基-極性交叉氟化反應（Scheme 1）。該反應條件非常溫和，可廣泛運用于多種復雜分子的后期活化，而且適用于放射性氟元素的引入。通過機理研究，作者發(fā)現(xiàn)該反應為單分子反應，并經(jīng)歷了自由基-碳正離子歷程。相關工作發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03125）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了驗證想法，作者首先以鎮(zhèn)痛藥萘普生衍生的NHPI酯1的脫羧氟化反應為模型反應進行了條件優(yōu)化（Table 1）。由于萘普生結(jié)構(gòu)中包含富電子的萘環(huán)，該底物不適用于強氧化性親電氟源參與的脫羧氟化反應。在34 W藍光激發(fā)下，以3為催化劑，在二氯甲烷中，1與廉價的氫氟酸-三乙胺以近乎定量的收率發(fā)生脫羧氟化反應生成氟化產(chǎn)物2。一系列對照實驗表明，光及催化劑是必須的，而包括有機催化劑4-CzIPN在內(nèi)的其他催化劑同樣可用于該轉(zhuǎn)化。值得指出的是，在六氟異丙醇條件下，KF作為氟源也能低收率地獲得氟化產(chǎn)物，為脫羧放射性氟化奠定了基礎。該反應同樣可以放大，4 mmol底物可以以高收率轉(zhuǎn)化為氟代產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最優(yōu)條件后，作者對反應進行了底物擴展（Table 2）。多種芐位的一級或二級羧酸NHPI酯以中等至高收率實現(xiàn)轉(zhuǎn)化?；衔?/span>19由于會發(fā)生熱力學有利的1,2-消除，因此無法通過一般的親核氟化方法得到。此外，包含硫醚的底物11以及33在以往使用親電氟源進行脫羧氟化時會發(fā)生硫的氧化，但在該條件下可以順利發(fā)生反應。芳基碘、溴以及疊氮等官能團在反應條件下不受影響，為進一步分子修飾提供可能。該反應提供了一種三級碳正離子氟化的可行辦法，多種三級醇可以生成三級氟化物而不發(fā)生消除。多種復雜分子，如吉非貝齊、甘草次酸、氯氟氰菊酯等可以轉(zhuǎn)化為相應的氟化分子，這為復雜分子的后期氟化提供了一種新型手段。此外，該反應可以與醇羥草酸單酯的自由基脫氧氟化結(jié)合，進一步豐富了反應的實用性。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者隨后打算對反應機理進行研究。作者推測的反應歷程如下（Figure 1）：激發(fā)態(tài)的*IrIII作為還原劑與NHPI酯發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成自由基陰離子，同時被氧化為IrIV；該中間體發(fā)生碎片化脫除鄰苯二甲酰亞胺陰離子生成自由基，隨后自由基被IrIV氧化生成碳正離子并再生IrIII完成催化循環(huán)，碳正離子被親核性氟源捕獲生成氟化產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了驗證提出的假說，作者對反應歷程中不同階段的中間體進行了捕獲（Figure 2）。添加自由基捕獲劑TEMPO、Giese受體時，作者觀察到了自由基捕獲或加成的產(chǎn)物。作者通過不同取代的苯乙烯得到多種烯烴雙官能團化產(chǎn)物，驗證了該步歷經(jīng)自由基加成而非碳正離子與烯烴的親電加成反應。作者隨后對碳正離子進行了捕獲，2,4,6-三甲氧基苯能在該條件下與NHPI酯發(fā)生中性的F-C偶聯(lián)反應。不同親核性的醇羥基也能發(fā)生反應生成醚鍵，證明反應經(jīng)歷了碳正離子過程。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者認為該反應的溫和性以及廣泛的底物適用性使其可以對多種分子進行脫羧放射性氟化。作者以1的放射性氟化反應為模板反應，再次對反應條件進行摸索（Table 3），在乙腈中，相轉(zhuǎn)移試劑Kryptofix 2.2.2存在下，1與K18F發(fā)生反應，能以最高64%的放射性轉(zhuǎn)化率（RCC）得到氟化產(chǎn)物，此時反應催化劑為Ir(F-ppy)3。該反應同樣可以放大，在1850?3700 MBq條件下，能以36.6 ± 18.8 GBq/μmol的摩爾放射活度生成產(chǎn)物，該濃度足以進行各種檢測，效率與已有方法相當。此外，該反應是在3D打印的容器中進行的，進一步降低了放射性氟化反應的門檻。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者對該放射性氟化反應進行了簡單的底物擴展，表明三級碳正離子以及復雜底物核糖均適用于該反應（Table 4）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：
美國普林斯頓大學Doyle教授課題組發(fā)展了一種可見光催化NHPI酯的脫羧自由基-極性交叉氟化反應。該反應條件溫和，官能團耐受性好，底物適用性廣，適用于一級、二級、三級羧酸并可用于復雜底物中放射性氟原子的引入。通過機理研究，作者驗證了反應歷程中包含自由基中間體及碳正離子中間體。
