廉價3d過渡金屬催化的不對稱C-H官能團(tuán)化反應(yīng)在手性分子的構(gòu)建中具有巨大的應(yīng)用潛力。這類方法的發(fā)展具有很大的挑戰(zhàn)性，常常需要設(shè)計新型的手性配體或催化劑。例如，Ackermann、Matsunaga、Yoshino和Shi課題組在Co催化的不對稱C-H官能團(tuán)化反應(yīng)中取得了開創(chuàng)性的進(jìn)展。Ackermann和Matsunaga課題組利用非手性Co復(fù)合物與手性酸作為催化劑，實現(xiàn)了吲哚化合物的立體選擇性C-H烷基化反應(yīng)。Matsunaga和 Yoshino課題組使用非手性的Co催化劑與手性羧酸，通過CMD過程，也實現(xiàn)了硫代酰胺的C-H活化反應(yīng)。同時，這些反應(yīng)也促進(jìn)了二茂鐵官能團(tuán)化反應(yīng)的發(fā)展與手性羧酸的設(shè)計及應(yīng)用。2019年，瑞士洛桑理工學(xué)院的Nicolai Cramer課題組報道了一種新型手性CpxCo復(fù)合物，利用N-氯苯甲酰胺與多種烯烴通過C-H官能團(tuán)化反應(yīng)制備二氫異喹諾酮，相比于與CpxRh復(fù)合物，Co催化劑不僅更加廉價，而且具有更好的區(qū)域選擇性及立體選擇性。
相比于其他金屬，高價Co催化劑在C-H官能團(tuán)化反應(yīng)中具有更廣闊的發(fā)展空間。例如，Glorius課題組報道了Cp*CoIII復(fù)合物在丙烯酸酯的碳胺化反應(yīng)中的應(yīng)用。作為對比，類似的Cp*RhIII催化劑則會發(fā)生快速的β-H消除反應(yīng)，生成Heck反應(yīng)產(chǎn)物。Co催化劑和Rh催化劑的差異在苯氧基乙酰胺與雙環(huán)烯烴的反應(yīng)中也得到了體現(xiàn)。Cp*CoIII復(fù)合物會催化反應(yīng)得到消旋的碳胺化產(chǎn)物，而Cp*RhIII催化劑則會使反應(yīng)得到分子間酰胺轉(zhuǎn)移產(chǎn)物或橋接多環(huán)骨架。烯烴的碳胺化反應(yīng)可以一步實現(xiàn)C-C鍵及C-N的構(gòu)建，可用于合成胺類化合物。然而，C-H活化過程參與的不對稱碳胺化反應(yīng)報道較少，且大多使用Rh催化劑。為了突破這個局限，最近Nicolai Cramer課題組采用手性環(huán)戊二烯-鈷(III)配合物實現(xiàn)了烯烴的分子間不對稱碳胺化反應(yīng)，合成了一系列酪氨酸衍生物以及氨基取代的雙環(huán)支架（Scheme 1）。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011140）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者采用苯氧乙酰胺1a與丙烯酸丁酯2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化 （Table 1），通過對配體、催化劑用量及濃度等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：Co2為催化劑、AgOTf為攫碘試劑、CsOAc為堿、4?分子篩為添加劑、HFIP為溶劑，底物于30 ℃反應(yīng)14 h，最終可以86%的收率與99:1的er值得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優(yōu)條件后，作者隨后對反應(yīng)的一般性進(jìn)行了考察（Scheme 2）。其中，丙烯酸丁酯可以替換為丙烯酸叔丁酯或丙烯酸芐酯。當(dāng)異羥肟酸酯底物鄰位具有位阻取代基時，需要更高的催化劑用量。鹵素取代基不會影響反應(yīng)進(jìn)行，但對位CF3取代的底物反應(yīng)性較差。此外，異羥肟酸酯底物的乙酰基保護(hù)基還可以替換為三氟乙?；?。
隨后作者對烯烴底物進(jìn)行了擴(kuò)展，尤其是雙環(huán)烯烴（Scheme3）。通過條件再優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)Co3對這類底物效果更好，反應(yīng)對于碳、氮或氧橋連的雙環(huán)烯烴均有很好的適用性。F、Br及烷基均不會影響反應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)?shù)先〈僧惗□；鎿Q為丙?；蛞阴；鶗r，反應(yīng)的立體選擇性會稍有下降。當(dāng)采用酪氨酸衍生的異羥肟酸酯作為底物時，也可以實現(xiàn)相應(yīng)的區(qū)域選擇性官能團(tuán)化過程。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對產(chǎn)物進(jìn)行了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化（Scheme 5），包括：1）將乙?；Ｗo(hù)基替換為Boc保護(hù)基；2）堿性條件下脫除三氟乙?；Ｗo(hù)基。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Nicolai Cramer課題組發(fā)展了CpxCoIII催化的分子間不對稱烯烴碳胺化反應(yīng)，其中，手性配體Cpx是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。反應(yīng)適用的烯烴底物包含了丙烯酸底物及雙環(huán)烯烴。該反應(yīng)具有良好的化學(xué)選擇性，這類反應(yīng)的發(fā)展為廉價金屬催化的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)繪制了美好的藍(lán)圖。
