方法A：傳統(tǒng)方法，由含三氟甲基的1,3-二羰基化合物與烷基肼縮合得到吡唑，但是選擇性通常會是個問題，得到的總是區(qū)域異構(gòu)體1和2的混合物。
甲基肼因為兩個氮均為反應(yīng)中心，且活性相近，所以選擇性尤其差。
其他使用乙炔或β取代的烯酮替代二羰基化合物效率會更高，反應(yīng)選擇性比方法A稍微高一些。
方法B：Togni試劑5的合成比較麻煩，所以比較貴。
方法C：利用在線生成的三氟甲基重氮甲烷與炔烴進行[3+2]環(huán)合反應(yīng)。雖然可以用連續(xù)流的方式進行，但是選擇性依舊不高。
方法D：利用sydnones9放大操作比較復(fù)雜，目前文獻報道最大已經(jīng)做到公斤級別。
方法E：利用肼與Vilsmeier-Haack試劑反應(yīng)得到的腙進行[4+1]反應(yīng)，但是當(dāng)使用甲基肼時，副反應(yīng)較多，腙的放大也有較多的問題。
小步改進的新方法：
先利用烯酮與甲基肼環(huán)合得到區(qū)域異構(gòu)體吡唑1a和2a，然后利用兩者常壓下沸點差蒸餾分離，得到的1a和2a再用于后續(xù)的其他官能團引入。
1a直接鋰化，可以得到C5位官能團、C3位三氟甲基的吡唑。
1a先溴化，再鋰化，可以得到C3位三氟甲基、C4位官能團的吡唑。
同樣策略應(yīng)用到2a上，可以得到C5位三氟甲基、C3或C4位官能團的吡唑。
上述策略的瓶頸在于1a和2a需要蒸餾提純。如果應(yīng)用于其他非三氟甲基的吡唑的合成，蒸餾提純這個策略不一定行的通。
OPRD原文DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00300
