親核芳香族取代（SNAr）是一種經(jīng)典的基本化學(xué)反應(yīng)。SNAr反應(yīng)最常發(fā)生在強(qiáng)親核試劑和帶有強(qiáng)吸電子取代基的芳基鹵化物之間，通過邁森海默（Meisenheimer）絡(luò)合物介導(dǎo)的逐步方式進(jìn)行（圖1a）。同時，最近有一系列報道描述了電中性或富電子芳基親電體更喜歡沒有中間體的協(xié)同反應(yīng)機(jī)理。此類反應(yīng)稱為CSNAr（圖1b）。通常，SNAr中的反應(yīng)機(jī)理主要由芳基親電試劑而不是親核試劑的電子性質(zhì)決定。
在這里，作者報道了非活化的甚至是富電子的芳基氟化物與二有機(jī)次膦酸鉀的SNAr反應(yīng)（圖1c），盡管二有機(jī)次膦酸鉀作為陰離子物種具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。SNAr反應(yīng)產(chǎn)生了多種叔膦氧化物，包括通過富電子對氟苯胺衍生物反應(yīng)獲得的藍(lán)色OLED分子，以及通過與P-手性仲膦進(jìn)行立體保持反應(yīng)而獲得的對映體富集的手性叔膦氧化物。量子化學(xué)計(jì)算表明該SNAr反應(yīng)具有不尋常的親核試劑依賴性機(jī)理，表明協(xié)同的和逐步的SNAr反應(yīng)途徑都是可行的。這是由于二有機(jī)次膦酸鉀親核試劑的非共價相互作用和兩性。應(yīng)該提到的是，也可以通過SNAr與仲膦（R2PH）或它們的金屬化試劑進(jìn)行SNAr反應(yīng)來形成C(sp2)-P鍵。但是，這些方法利用了對空氣敏感的有害磷試劑，并且僅具有已用于芳基氟化物與吸電子基團(tuán)的反應(yīng)。
具體而言，加熱并攪拌4-氟聯(lián)苯（1a，0.125 mmol），二環(huán)己基氧化膦（2a，0.25 mmol），KHMDS（六甲基二硅胺基鉀，0.25 mmol）和CPME（環(huán)戊基甲基醚，0.5 mL）的混合物在120°C下歷時7小時以99％的分離產(chǎn)率干凈地形成了對位取代產(chǎn)物3a（表1，條目1）。在粗混合物中未檢測到間位膦酰化產(chǎn)物3b，排除了反應(yīng)通過芳烴中間體進(jìn)行的可能性。即使相對于1a等摩爾量的2a和KHMDS，反應(yīng)也有效地發(fā)生，延長的反應(yīng)時間（24小時，條目2）以88％的收率得到3a。
氟化物是必不可少的離去基團(tuán)。相應(yīng)的氯聯(lián)苯得到3a和3b的混合物（比例為2.2：1；表1的第3項(xiàng)），表明形成了芳炔中間體。溴化物和碘化物的反應(yīng)得到的主要成分是脫鹵化質(zhì)子化產(chǎn)物（聯(lián)苯），而沒有形成大量的3a或3b。
KHMDS是1a和2a反應(yīng)的最有效堿。NaHMDS降低了收率（50％），而LiHMDS未發(fā)生任何反應(yīng)（0％），表明鉀陽離子的重要性。盡管KOtBu效果不佳（82％），但可以通過延長反應(yīng)時間（24 h，96％）來提高收率。KH與KOtBu（84％）一樣有效。較弱的鉀堿如KOMe，K3PO4和K2CO3表現(xiàn)出很少或沒有反應(yīng)性。有機(jī)堿1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）不會誘導(dǎo)反應(yīng)。
掌握了最佳反應(yīng)條件后，用2a研究了芳基氟化物的范圍（圖2）。3-和2-氟聯(lián)苯分別有效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基膦氧化物3b和3c。允許電子給體（OMe和NMe2）和吸電子（CF3）取代基（3d-3f）。雖然相對較大的1-萘氟是合適的底物（3g），但在遠(yuǎn)端苯環(huán)上具有較大iPr取代基的4'-氟-2,4,6-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯的反應(yīng)性要低得多（3h，12％）?；谶拎さ姆蓟?，例如2-（4-氟苯基）吡啶和3-氟吡啶參與了反應(yīng)（3i和3j）。氟二茂鐵的反應(yīng)性較低，但在延長反應(yīng)時間的情況下得到3k，收率為42％。
簡單的單環(huán)芳基氟化物顯示出反應(yīng)活性的顯著降低。最典型地，電子中性和電子富集的芳基氟化物（如氟苯和4-氟-N，N-二甲基苯胺）不具有反應(yīng)性（3l和3m）。缺電子的芳基氟化物1-氟-4-（三氟甲基）苯是合適的底物，得到3n為65％。有趣的是，π-延伸的芳基氟化物具有顯示出相對高的反應(yīng)性的明顯趨勢。因此，當(dāng)4-氟-N，N-二甲基苯胺的N，N-二甲基氨基變?yōu)镹，N-二苯基氨基或N-咔唑基時，反應(yīng)順利進(jìn)行，分別得到相應(yīng)的脫氟亞膦酰基化產(chǎn)物3o或3p。此外，以KOtBu為堿的9-（4-氟苯基）-9H-咔唑與二苯膦氧化物（2d）之間的反應(yīng)可直接合成藍(lán)色OLED化合物3q，該化合物先前可通過多步合成獲得。
1,2-二氟苯在120°C下用2a和KHMDS（4當(dāng)量）進(jìn)行20 h的雙脫氟次膦基化反應(yīng)，以71％的收率得到鄰亞苯基橋連的二氧化膦4a。X射線晶體學(xué)分析證實(shí)了4a的分子結(jié)構(gòu)。
接下來，在4-和2-氟聯(lián)苯的脫氟次膦酸酯化中檢查了次膦氧化物的范圍。二丁基氧化膦（2b）參與反應(yīng)，分別以85％和96％的產(chǎn)率得到3r和3u。立體要求高的二叔丁基氧化膦（2c）可用作合適的次膦酰基化劑（3s和3v）。以KOtBu為堿（3t和3w）成功地將二苯膦氧化物（2d）用于該方案。
該方法適用于P-手性叔膦氧化物的合成。1-萘氟與在P原子上帶有tBu和Ph取代基的對映體富集的仲氧化膦（S）-2e之間的反應(yīng)順利進(jìn)行，得到（S）-3x，而沒有削弱對映體純度（方案3a）。單晶X射線衍射分析證實(shí)了其分子結(jié)構(gòu)和絕對構(gòu)型。因此，可以得出結(jié)論，脫氟亞膦?；粤Ⅲw保持方式進(jìn)行。1,2-二氟苯與（S）-2e之間的反應(yīng)在50°C的THF中進(jìn)行，以97％的收率得到手性雙氧化膦（S，S）-4b（方案3b）。此外，不對稱的二氧化二膦（S）-4d是由1,2-二氟苯通過2c和（S）-2e的逐步二次脫氟膦化反應(yīng)合成的（方案3c）。在使用2c的初始步驟中，發(fā)生選擇性的單脫氟次膦酸酯化，得到3y作為唯一產(chǎn)物（未形成4c）。（S，S）-4b和（S）-4d可以被認(rèn)為是鄰亞苯基橋聯(lián)的手性雙膦的潛在前體，它們有望在不對稱催化中用作有用的手性配體，有人嘗試進(jìn)行立體選擇的反應(yīng)迄今未成功。
為了深入了解機(jī)理，通過31P NMR光譜法（方程1）監(jiān)測了1a和2a之間以KHMDS為堿在CPME / C6D6中的反應(yīng)。在120°C的溫度下用KHMDS處理2a（45 ppm）會形成白色沉淀。懸浮液的31P NMR分析表明亞膦酸鉀K [2a–H]（114 ppm）的形成。隨后添加1a（120°C，17 h）導(dǎo)致K [2a–H]逐漸轉(zhuǎn)化為次膦?；a(chǎn)物3a（42 ppm），從而得到70％的3a。因此，用KHMDS對2a進(jìn)行去質(zhì)子化以生成K [2a–H]是脫氟亞膦酰基化的第一步，次膦酸鉀K [2a–H]是進(jìn)攻芳基氟化物（1a）的親核試劑。
氟作為離去基團(tuán)的重要性強(qiáng)烈支持了SNAr反應(yīng)途徑?；诖思僭O(shè)，作者對由三個二甲醚分子溶劑化的1a和K [2a–H]的反應(yīng)進(jìn)行了DFT計(jì)算[CPCM（THF）-M06-2X /def2TZVPD // CPCM（THF）-M06-2X /def2SVP]。包括色散校正和擴(kuò)散函數(shù)在內(nèi)的計(jì)算提供了兩個合理的反應(yīng)路徑，一個是協(xié)同的（CSNAr），另一個是逐步的，如圖1所示。
SNAr協(xié)同路徑（路徑a）是由1a的氟原子與K [2a–H]的K+配位形成Int1引發(fā)的。通過五元中心過渡態(tài)（TS1，ΔG? =16.8 kcalmol-1），氟化物陰離子與次膦酸根陰離子的協(xié)同對位取代提供了Pro1，同時形成了KF(OMe2)3，該碎片與氧化膦的氧原子配位。逐步的SNAr途徑（路徑b）從1a芳香環(huán)與K+配位的π-絡(luò)合物（Int2）開始。P原子與對位C1通過TS2（ΔG? = 15.8 kcalmol-1）進(jìn)行，鉀陽離子與C4處的脫芳香環(huán)相連并穩(wěn)定了負(fù)電荷，形成了Meisenheimer型短壽命中間體（Int3）。應(yīng)注意的是，在TS2和Int3中都存在環(huán)己基所提供的一個或多個C–H···F相互作用使離開的氟化物原子上的部分負(fù)電荷穩(wěn)定。隨后通過TS3重新進(jìn)行的C–F鍵離去產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上與氟結(jié)合的五配位磷物種Pro2，該磷將通過復(fù)分解而消除KF，從而得到叔膦氧化物3a。根據(jù)這些計(jì)算結(jié)果，該SNAr反應(yīng)對電中性或電子富集的芳基氟化物的耐受性可歸因于次膦?；奈娮犹匦院外涥栯x子的幾何排列，從而穩(wěn)定了氟離去基團(tuán)（在路徑a中）和苯環(huán)（在路徑b中）中的負(fù)電子。在路徑b的情況下，可能會由于F···P相互作用導(dǎo)致五配位P中心的形成，而且環(huán)己基中的C–H鍵提供C–H···F相互作用使剩下的氟化物原子上的負(fù)電荷進(jìn)一步穩(wěn)定。
總之，作者開發(fā)了新的SNAr反應(yīng)。非活化的芳基氟化物與二有機(jī)次膦酸鉀反應(yīng)，后者是由仲氧化膦和鉀堿（例如KHMDS和KOtBu）原位制備的。包括強(qiáng)電子富集的對氟苯胺衍生物在內(nèi)的各種芳基氟化物與基本上穩(wěn)定的陰離子P-親核試劑參與反應(yīng)，從而形成相應(yīng)的叔膦氧化物。該方法允許從對映體富集的仲膦氧化物立體定向合成P-手性叔膦氧化物。量子化學(xué)計(jì)算顯示了親核試劑依賴的機(jī)理，涉及逐步的和協(xié)同的SNAr反應(yīng)途徑。
Phosphinylation of Non-activated Aryl Fluorides through Nucleophilic Aromatic Substitution at the Boundary of Concertedand Stepwise Mechanisms.
Zhensheng You, Kosuke Higashida, Tomohiro Iwai, and Masaya Sawamura.
Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202013544
