簡單多鹵嘧啶的一般選擇性規(guī)律
在實際工作中，如果希望在設(shè)計路線時調(diào)整位置的選擇性，可以在Cl/Br/I/MeS/MeSO2之間進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化以改變選擇性，如Figure 2所示，當(dāng)5-Cl替換為5-Br時2,5-位的Pd催化反應(yīng)順序發(fā)生改變，即：5-Br> 2-Cl；當(dāng)5-位變成I，則活性變?yōu)?-I > 4-Cl > 2-Cl[7,8,9,10]，在鋰鹵交換反應(yīng)中5-I活性也是最好的[11]。4-Cl/MeS互換策略在合成中也是一個有非常多應(yīng)用的策略[5]，如Figure 3所示。
在實際工作中我們遇到的情況往往更加復(fù)雜，取代基/反應(yīng)條件往往對選擇性有著非常大的影響，因此本文接下來將會重點(diǎn)討論種種令化學(xué)家們想不到的意外情況。
6-位取SNAr反應(yīng)的影響 在日常工作中我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)2,4-二氯嘧啶類化合物的6-位上取代基發(fā)生變化時，其選擇性往往有明顯的變化，其中一個例子是6-位酰胺（RCOR1N-Pyrimidine）與磺酰胺(RSO2R1N-Pyrimidine)取代基在堿性條件下進(jìn)行脂肪胺的SNAr反應(yīng)時，選擇性完全不同。經(jīng)過查閱大量文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)以下規(guī)律：當(dāng)6-位取代基為強(qiáng)供電基時，2-位取代產(chǎn)物占優(yōu)勢；隨著取代基供電性減弱，4-位取代的產(chǎn)物增加；取代基為弱供電基或吸電子基時，4-位取代產(chǎn)物將占優(yōu)勢。
Table 1 示例如下 [12,13,14,15] :
5-位取代基對于SNAr/Pd催化反應(yīng)的影響
當(dāng)嘧啶環(huán)5-位有取代基時，多數(shù)情況下依舊是4-位取代產(chǎn)物占優(yōu)勢。但最近有文章發(fā)現(xiàn)在很多情況下可以通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件或者嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)特征來提高2-位取代產(chǎn)物選擇性。
通過路易斯酸催化調(diào)整SNAr選擇性[3]
有研究人員發(fā)現(xiàn)通過添加Lewis酸可提高2,4-二氯嘧啶中2-位選擇性取代產(chǎn)物，尤其對于5-位取代基是CF3的情況，其中ZnCl2效果最好，CuCl2和AgOTf也能明顯改變選擇性。但是質(zhì)子酸則無法起到相同的催化效果。
從Scheme 2可以看出，當(dāng)加入路易斯酸ZnCl2后，大部分2,4-二氯嘧啶類化合物發(fā)生取代反應(yīng)時，2-位選擇性明顯增加，其中5-CF3底物可以達(dá)到95:5，然而該條件對5-Cl底物沒有影響。
叔胺作親核試劑改變5-取代嘧啶底物SNAr選擇性[4]
5-位的位阻效應(yīng)影響SNAr/Pd催化的選擇性[5]
細(xì)節(jié)決定結(jié)果—雜質(zhì)改變選擇性的案例分享
盡管我們談到了很多特定條件下的選擇性，然而在實際工作中，我們?nèi)孕杳芮嘘P(guān)注具體的反應(yīng)條件，原料純度，溫度，試劑當(dāng)量，加料順序等等對選擇性的影響。切忌在沒有對具體細(xì)節(jié)進(jìn)行深入分析的情況下，盲從文獻(xiàn)。有文章[1]指出，在他們的研究工作中發(fā)現(xiàn)某些微量雜質(zhì)對反應(yīng)的選擇性產(chǎn)生了明顯的影響。如下圖Scheme 6所示：
作者指出，使用硅膠柱純化后的Suzuki反應(yīng)中間體3進(jìn)行下一步取代反應(yīng)時，4-位與2-位的取代比例為7：3左右，作者篩選了兩個條件，得到的結(jié)果是一致的。然而，當(dāng)使用重結(jié)晶純化的中間體3在THF/LiHMDS的條件下進(jìn)行反應(yīng)時，4a/5a的比例達(dá)到了驚人的99：1，而且反應(yīng)能在不到0.5小時完成，4a的收率達(dá)到了95%，反應(yīng)的選擇性和速度發(fā)生了明顯的變化。作者猜想，這可能是由于上一步生成了微量的雜質(zhì)6，而重結(jié)晶可能無法除掉雜質(zhì)6，進(jìn)而影響了下一步反應(yīng)，使得SNAr反應(yīng)變成了Buchwald反應(yīng)。
為驗證該猜想，作者使用硅膠柱純化過的3，加入2 mol%的6重復(fù)了該反應(yīng)，得到與使用重結(jié)晶純化法的原料進(jìn)行該反應(yīng)一致的結(jié)果。因此在此基礎(chǔ)上，作者又進(jìn)行了一系列催化劑篩選，最終發(fā)現(xiàn)Pd(OAc)2/dppb的結(jié)果最好（99: 1）。作者使用這一條件篩選了一系列二級胺，發(fā)現(xiàn)脂肪類二級胺能達(dá)到50：1，芳胺也可達(dá)到>10：1的選擇性。
結(jié)語 作者：趙夕龍、趙存祥、董超琦 參考文獻(xiàn)：
【1】Org. Lett., 2006, 395-398
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【5】Org. Lett., 2016,2180?2183
【6】J. Chem. Soc., Chem.Commun. 1991, 306?307
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【8】JP2016/124825
【9】Catalysis; 2019, 2423 – 2431
【10】Org.Lett., 2018，542 – 545
【11】Org.Lett., 2014，4972 – 4975
【12】WO2016/168619
【13】WO2008/98058
【14】US2009/215759
【15】WO2006/53227
來源：藥明康德
