C-N鍵廣泛存在于化學(xué)分子中，因此C-N鍵的構(gòu)建一直以來都是有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。氮賓化學(xué)具有悠久的研究歷史，其在C-N鍵的形成中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。在過去的十年里，金催化的氮賓轉(zhuǎn)化在雜環(huán)的合成中顯示出了獨(dú)一無二的優(yōu)勢。在這方面，Ye、Hashimi、Liu和Gagosz課題組做出了突出的貢獻(xiàn)。另外，氮賓還可以發(fā)生C-H插入反應(yīng)來形成C-N鍵，這一過程類似于卡賓的C-H插入反應(yīng)，因此，氮賓化合物在構(gòu)建含N分子的過程中是一種重要的合成子。盡管如此，在生成氮賓中間體時(shí)，往往需要過渡金屬及昂貴的配體、高溫或者強(qiáng)烈的紫外線照射等條件，這不利于綠色化學(xué)的發(fā)展。無需過渡金屬催化溫和地產(chǎn)生氮賓的條件至今報(bào)道較少。
咔唑及相應(yīng)雜環(huán)化合物在天然產(chǎn)物中廣泛存在（Figure 1），如：Carprofen、Furostifoline、Atanisatin、Glycoborine、Siamenol 和 Clausine 家族。有效構(gòu)建咔唑母環(huán)對于提高分子類藥性具有重要意義。另外，具有咔唑的聚合物在光敏劑及有機(jī)光伏器件方面也有著重要應(yīng)用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
因此，發(fā)展簡潔的方法來實(shí)現(xiàn)咔唑類化合物的合成得到了極大的關(guān)注。其中，主要的合成方法包括：1）分子間苯環(huán)的構(gòu)建；2）不飽和體系的分子間環(huán)化；3）Pd催化的分子間偶聯(lián)反應(yīng)；4）過渡金屬催化的分子內(nèi)氧化C-H胺化反應(yīng)；5）分子內(nèi)芳基氮賓C-H插入反應(yīng)。在這些方法中，氮賓的直接C-H插入是一類更具吸引力的方法?；瘜W(xué)家常常采用2-疊氮二芳基作為氮賓前體，采用紫外光、激光、高溫或者金屬催化劑激發(fā)產(chǎn)生氮賓中間體。然而，這些方法均具有爆炸的危險(xiǎn)，因此限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。最近，德國海德堡大學(xué)的A. Stephen K. Hashmi課題組報(bào)道了一種新型的分子間C-H胺化方法來合成咔唑類化合物，反應(yīng)采用硫亞胺作為底物，條件溫和簡單。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202000146）。
首先作者采用硫亞胺化合物2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1），通過對催化劑、光照強(qiáng)度等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者最終確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：THF為溶劑，反應(yīng)于光照條件下室溫反應(yīng)，最終可以99%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定反應(yīng)最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者隨后對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table2）。首先是鄰位芳基取代的底物，均能以高收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。Cl、甲基、叔丁基、苯基等基團(tuán)均能兼容反應(yīng)條件。對于Ar2間位有取代的底物，能以將近1:1的比例得到混合物。另外，反應(yīng)條件對于鹵素取代的硫亞胺也能很好地兼容。除了咔唑類化合物，8H-噻吩并[2,3-b]吲哚、γ-咔啉等結(jié)構(gòu)也可采用這個(gè)方法合成。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者采用相同條件對鄰位烯烴取代的底物進(jìn)行了研究（Scheme1），幸運(yùn)的是，這些底物均能以中等收率得到相應(yīng)吲哚化合物。隨后，作者又對反應(yīng)進(jìn)行了放大，并應(yīng)用此方法實(shí)現(xiàn)了Clausine C和Clausine N的合成（Scheme 2）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者采用相同底物比較了此方法與Rh催化方法的效率，通過反應(yīng)時(shí)間的對比發(fā)現(xiàn)此方法反應(yīng)更快、效率更高；通過氘代實(shí)驗(yàn)（KIE）發(fā)現(xiàn)這兩種方法的限速步驟一致。
小結(jié)：A. Stephen K. Hashmi課題組采用芳基硫亞胺作為氮賓來源，發(fā)展了新型C-H胺化的方法。相比于之前的方法，該條件更加溫和、簡單、適用性更加廣泛，而且沒有爆炸的潛在危險(xiǎn)，為咔唑化合物的合成提供了一種新的簡便合成方法。
