炔烴是一類(lèi)廣泛存在于藥物結(jié)構(gòu)、天然產(chǎn)物和有機(jī)材料中的官能團(tuán)。近年來(lái)，炔烴化學(xué)受到了高度的關(guān)注，包括基于金(I)、鉑(II)以及其他親電金屬所引發(fā)的一系列高選擇性轉(zhuǎn)化反應(yīng)。因此，開(kāi)發(fā)選擇性在有機(jī)分子上引入炔烴的方法是一項(xiàng)具有重要意義的工作。經(jīng)典的交叉偶聯(lián)方法需要對(duì)起始原料進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，如引入鹵代物、擬鹵代物或不飽和鍵。與之相對(duì)的，在更具有挑戰(zhàn)性的C(sp3)-H鍵上直接進(jìn)行炔基化反應(yīng)則發(fā)展緩慢。C(sp3)-H鍵炔基化反應(yīng)可以經(jīng)由自由基途徑進(jìn)行（Scheme1，a），活化模式包括1,5-氫遷移或者α位含有雜原子的C-H鍵活化。另外，C(sp3)-H鍵炔基化反應(yīng)可以通過(guò)C-H鍵活化途徑進(jìn)行，不過(guò)需要存在β-螯合羧酸衍生物或者雜環(huán)（Scheme1，b）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
酮肟作為導(dǎo)向基已經(jīng)被用于金屬催化的C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，如酰胺化、胺化、芳基化和碘化反應(yīng)。近日，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所Antonio M. Echavarren教授課題組報(bào)道了銥催化的脂肪醛、酮和醇類(lèi)衍生物的β-炔基化反應(yīng)，該反應(yīng)利用肟作為導(dǎo)向基，拓展了C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化的應(yīng)用范圍。相關(guān)成果近期發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202002948）
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以酮肟（1a）和TIPS保護(hù)的溴代炔烴（2a）為模型底物進(jìn)行條件考察（Table 1），主要考查了不同的催化劑、添加劑、堿以及溶劑等對(duì)反應(yīng)收率的影響。作者確定了最佳反應(yīng)條件為：[Cp*IrCl2]2作為催化劑、AgSbF6作為銀鹽、碳酸銀作為堿、醋酸鋰作為添加劑，底物在1,2-二氯乙烷中70 ℃下反應(yīng)14 h。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3），首先考察導(dǎo)向基肟的種類(lèi)對(duì)反應(yīng)收率的影響，不同的肟醚底物1a-c給出相似的收率，而羥基肟、丙酮肟以及O-烯丙基肟類(lèi)底物不能給出β-炔基化產(chǎn)物。底物1d-f給出中等收率，底物1g給出較好的收率，并且能夠進(jìn)行克級(jí)規(guī)模放大實(shí)驗(yàn)。(R)-香芹酮衍生物1h給出橋頭甲基選擇性的炔基化產(chǎn)物。非環(huán)狀酮和醛的肟類(lèi)衍生物1i-m同樣給出相應(yīng)的炔基化產(chǎn)物。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者考察了脂肪醇的底物范圍。首先以1-甲基環(huán)己醇為底物，考察了不同的肟類(lèi)基團(tuán)，最終確定環(huán)戊酮肟類(lèi)衍生物給出最高的收率（5a）。一級(jí)醇（5d）、二級(jí)醇（5e-m）以及三級(jí)醇（5n-o）均能給出炔基化產(chǎn)物。所有的反應(yīng)均展示了精準(zhǔn)的選擇性，其原因可能是中間體經(jīng)由五元環(huán)狀金屬銥過(guò)渡態(tài)進(jìn)行。值得一提的是，即使在底物β位含有C(sp2)-H鍵，該反應(yīng)仍然保持高度的專(zhuān)一性。官能團(tuán)兼容性上能夠兼容醚類(lèi)（5i）、芳香環(huán)（5j）以及大位阻金剛烷基（5m）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
底物中包含羧基、酯、酮、酰胺、胺以及硫代氨基甲酸酯不能給出目標(biāo)產(chǎn)物。然而，含氮雜環(huán)，如吡啶（6a-c）、吡唑（6d）、吡嗪（6e）能夠在120 ℃下給出C-H鍵炔基化產(chǎn)物（Scheme 5）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
該反應(yīng)還可以用于天然產(chǎn)物的酮肟衍生物的后期官能團(tuán)化修飾。(-)-茴蒿素（8a）的酮肟衍生物能夠以77%的收率獲得炔基化衍生物，齊墩果酸（8b）分別以35%和20%的收率獲得3o和3o’，羊毛甾醇（8c）以63%的收率轉(zhuǎn)化為3p，并且具有4:1的非對(duì)映選擇性。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
產(chǎn)物3g和5a中硅基保護(hù)基可以由TBAF以高收率去除（Scheme 7, a），產(chǎn)物3a在酸性條件下脫除甲基肟給出相應(yīng)的酮9a。肟類(lèi)產(chǎn)物5經(jīng)由LiAlH4或者NaCNBH3在過(guò)量鋅粉下還原，給出相應(yīng)的醇產(chǎn)物（10b-d），該步同樣也可分步進(jìn)行。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Antonio M. Echavarren課題組報(bào)道了銥催化的脂肪族醛、酮和醇類(lèi)衍生物的β位炔基化反應(yīng)，利用肟類(lèi)衍生物作為導(dǎo)向基。該反應(yīng)適用于環(huán)狀和非環(huán)狀脂肪族底物，包含天然產(chǎn)物。堿性雜環(huán)吡啶、吡唑或者吡嗪同樣可作為導(dǎo)向基。該反應(yīng)為藥物分子以及天然產(chǎn)物的后期修飾提供了便捷方法。
