在許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中都含有吡咯結(jié)構(gòu)單元，因此在藥物化學(xué)中吡咯的合成方法具有廣泛的應(yīng)用，本文對(duì)吡咯的合成反應(yīng)進(jìn)行了匯總，并列舉了幾個(gè)含有吡咯核心骨架的上市藥物。
Barton-Zard 吡咯合成
1985年法國(guó)國(guó)立科研中心CNRS天然產(chǎn)物化學(xué)研究所所長(zhǎng)德里克?巴頓（1969年諾貝爾獎(jiǎng)得主)和Zard共同開發(fā)了這一方法。在堿性條件下, 通過硝基烯烴與α-異腈酸酯之間的縮合反應(yīng)得到吡咯環(huán)衍生物。
反應(yīng)機(jī)理：
1）堿催化α-異氰酸酯羰基烯醇化。
2）α-異氰基羰基烯酸鹽與硝基烯烴之間的Michael型加成反應(yīng)。 3）5-endo-dig環(huán)化（見：Baldwin規(guī)則）。
4）堿催化消除硝基。
5）導(dǎo)致芳構(gòu)化的1,5-σ遷移重排。
Knorr 吡咯合成 
Knorr 吡咯合成是一個(gè)常用的合成吡咯衍生物的有機(jī)反應(yīng)，由德國(guó)化學(xué)家路德維?！ぶZ爾（Ludwig Knorr）首先報(bào)道。反應(yīng)是在鋅和乙酸存在下，用α-氨基酮（1）和具有更強(qiáng)α-活潑氫的β-酮酯或β-二酮類化合物（2）室溫進(jìn)行縮合，得到吡咯或其衍生物 。一般地，氨基酮應(yīng)做成鹽酸鹽，或原位生成后立即參加反應(yīng)（如以氨基肟作原料），以防止氨基酮發(fā)生自身縮合。
反應(yīng)機(jī)理：首先是酮和胺縮合形成亞胺，通過互變異構(gòu)轉(zhuǎn)化成烯胺的形式，隨后環(huán)化，脫水，異構(gòu)化即得到吡咯。
Paal-Knorr 吡咯合成
1,4-二酮和伯胺（或氨）反應(yīng)制備吡咯的反應(yīng), 此反應(yīng)是Knorr吡唑合成的變體。
反應(yīng)機(jī)理：首先是氨基進(jìn)攻酮羰基形成半胺醛，隨后氨基再進(jìn)攻另一個(gè)羰基形成2,5-二羥基四氫吡咯衍生物，最后脫水得到吡咯衍生物。
Hantzsch 吡咯合成
α-鹵代甲基酮，β-酮基酯和氨縮合得到吡咯的反應(yīng)。
反應(yīng)機(jī)理：首先是氨基進(jìn)攻β羰基酯的β碳形成烯胺，然后進(jìn)攻α鹵代酮的羰基形成亞胺，隨后發(fā)生分子內(nèi)的親核取代形成5元環(huán)，最后去質(zhì)子，重排得到吡咯衍生物。
Crob?Camenisch 反應(yīng)
以β-烯氨基羰基化合物和硝基苯乙烯為關(guān)鍵中間體，制備吡咯衍生物的方法。（J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 1982, 441）
Barton?Zard反應(yīng)
反應(yīng)是在堿性條件下, 通過硝基烯烴與α-異腈酸酯之間的縮合反應(yīng)得到吡咯環(huán)衍生物。（Tetrahedron 1990, 46, 7587?7598.）
Lego 法合成
是通過β-溴代硝基苯乙烯類化合物在烯胺催化下，經(jīng)過1,4-Michael加成中間體，再與胺類縮合得到吡咯衍生物。(ChemCatChem 2012, 4, 976?979）
其它方法
偶氮苯類化合物與硝基苯乙烯的[3＋2 ]環(huán)加成反應(yīng)制備吡格衍生物。（Org. Lett. 2011, 13, 4668）
銅催化的醛，胺和β-硝基苯乙烯三組分反應(yīng)，經(jīng)過1,2-苯基/烷基遷移，合成吡咯衍生物。（J. Org. Chem. 2018, 83, 2104?2113）
