炔烴化合物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物中，而且炔烴作為有價值的結(jié)構(gòu)單元在點擊化學(xué)、生物正交標(biāo)記、藥物化學(xué)等領(lǐng)域中表現(xiàn)出多功能性。在現(xiàn)代合成方法中，實現(xiàn)某個化合物的炔烴化通常是通過催化末端炔烴與該化合物的交叉偶聯(lián)來完成的。這類反應(yīng)中最著名和應(yīng)用最廣泛的便是過渡金屬催化的有機鹵化物與炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)，即Sonogashira反應(yīng)。盡管這一交叉偶聯(lián)反應(yīng)對于碳-碳鍵的形成扮演著重要的角色，但是這種類型的轉(zhuǎn)換通常需要使用高溫、較長的反應(yīng)時間或助催化劑，這給該反應(yīng)的應(yīng)用帶來了限制。
近日，荷蘭格羅寧根大學(xué)Jeffrey Buter和Ben L. Feringa教授報道了一種通過乙炔鋰與普通芳基和烯基溴化物的交叉偶聯(lián)來構(gòu)建芳基乙炔的高效方法（Nat. Catal. , DOI: 10.1038/s41929-020-0485-2）。所報道的方法為合成化學(xué)家提供了一種在溫和、無銅條件下快速替代經(jīng)典Sonogashira反應(yīng)的策略，可用于天然產(chǎn)物合成、材料合成和化學(xué)生物學(xué)中關(guān)鍵中間體的簡便制備（Fig. 1）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
最初作者以1-溴-3-(甲氧基甲基)苯（1）與市售的三甲基硅烷基乙炔鋰作為模版反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行了探索（Table 1）。作者篩選了不同的鈀催化劑，發(fā)現(xiàn)O2活化的Pd[P(tBu3)]2是一種高活性催化劑，底物在30 min內(nèi)以極高的轉(zhuǎn)化率（>99%）和選擇性（>99%）得到炔基化產(chǎn)物2。實驗表明，該催化體系強烈地受到有機鋰試劑和催化劑之間的化學(xué)計量比的影響，并且減少催化劑負(fù)載量或添加時間會都導(dǎo)致催化劑失活。作者還發(fā)現(xiàn)，[Pd(μ-I)PtBu3]2的催化活性比氧活化的Pd[PtBu3]2的催化活性要好。[Pd(μ-I)PtBu3]2與[Pd(μ-I)PtBu3]2/O2的比較結(jié)果表明，后者更廣泛適用于富電子和缺電子底物。所以，作者以[Pd(μ-I)PtBu3]2/O2催化體系用于研究底物范圍和官能團(tuán)的適應(yīng)性。
（圖片來源：Nat. Catal.）
接下來，作者利用優(yōu)化的催化體系，研究了底物適用范圍（Table 2）。該反應(yīng)與富電子和缺電子芳基溴化物相容良好，能提供良好產(chǎn)率的相應(yīng)產(chǎn)物（5-23）。對于一些鄰位取代的芳基溴化物，升高溫度就可以得到更高產(chǎn)率的轉(zhuǎn)化（9、14和16）。在室溫下，具有空間位阻的雙鄰位取代產(chǎn)物21的產(chǎn)率為70%。烯基溴化物也可以作為相對應(yīng)的偶聯(lián)試劑，生成產(chǎn)物23。作者還研究了該反應(yīng)與雜環(huán)化合物的相容性，苯并二唑、吡咯、苯并噻吩、吲哚、異喹啉、二苯并呋喃酮和嗎啉都可以成功地進(jìn)行炔基化（24-31），產(chǎn)率高達(dá)90%。
當(dāng)作者將具有反應(yīng)性的功能化（雜）芳烴應(yīng)用于這一反應(yīng)時。含有顯著酸性（芐基）氫原子的2-溴代茚和2-溴氟烯（pKa分別為20和23）以非常好的產(chǎn)率得到偶聯(lián)化合物32和33。含有羰基、酯基、氰基的底物也都表現(xiàn)出對有機鋰試劑很好的耐受性（35-37, 38-40, 41-43），也都以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物。作者還探討了使用二溴化物、三溴化物和四溴化物進(jìn)行多重交叉偶聯(lián)反應(yīng)的可能性。二溴化、三溴化和四溴化底物的反應(yīng)提供了用作微孔材料、碳基材料以及樹枝狀大分子骨架的化合物（15, 45-48）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
隨后，作者探討了不同的乙炔鋰試劑與4-溴代苯胺和4-溴代苯三氟進(jìn)行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Table 3）。如預(yù)期的那樣，改變乙炔的硅烷保護(hù)基并沒有改變反應(yīng)效率（49, 50）。線性脂肪族末端炔烴1-己炔基鋰的偶聯(lián)得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物51和52。4-苯基-1-丁基鋰、6-氯-己烷-1-炔基鋰、環(huán)丙烷乙炔鋰、環(huán)己基乙炔鋰、含雜原子官能化的末端炔烴也能順利反應(yīng)，生成相對應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（53-54 55-56, 57-58, 59, 66-71）。該方法也適用于合成雙芳基取代的乙炔（60-65）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
醛類是極有價值的有機化合物，在這個反應(yīng)條件下，Weinreb酰胺72被DIBAL-H原位還原，得到四面體鋁中間體73，并與三甲基硅烷基乙炔鋰進(jìn)行催化交叉偶聯(lián)，經(jīng)酸性水溶液處理后，一鍋法得到醛74（Fig. 2）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
接下來，作者擴大了反應(yīng)規(guī)模（Table 4）。作者將芳基溴化物與三甲基硅烷基乙炔鋰的量都定為2.5 g，富電子（8）和缺電子產(chǎn)物（18，75）均為以優(yōu)異的產(chǎn)率分離（91–99%）。而空間位阻大的二鄰位取代芳基溴以87%的產(chǎn)率提供了相應(yīng)的產(chǎn)物21（Table 4）。這也表明該反應(yīng)隨著規(guī)模的擴大并沒有影響效率。
（圖片來源：Nat. Catal.）
最后，作者展示了該方法的實用性（Figure 3）。在之前的研究報道中，用于陽離子光敏劑合成的N,N-二甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯胺13、醫(yī)藥中間體24和用于制備1,4-雙(4-(苯乙炔基)苯乙炔基)苯薄膜的化合物15通過Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行合成時，都需要較高的反應(yīng)溫度和較長的反應(yīng)時間。而如果以本文中的合成方法，反應(yīng)在室溫下就可以進(jìn)行，只需要45分鐘就能獲得較好的產(chǎn)率。與之前報道的Sonogashira交叉偶聯(lián)方法的相比，這一反應(yīng)的優(yōu)勢更為突出。
（圖片來源：Nat. Catal.）
總結(jié)：
作者開發(fā)了一種高效的乙炔鋰交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了在溫和條件下對Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的替代。芳基溴化物和乙炔鋰在室溫下高效地進(jìn)行了交叉偶聯(lián)反應(yīng)（45分鐘），有著非常廣泛的官能團(tuán)耐受性（>60例），成功高效的構(gòu)筑了C(sp2)-C(sp)鍵。這一交叉偶聯(lián)反應(yīng)也為天然產(chǎn)物、材料和藥物等含官能團(tuán)分子的后期功能化開辟了許多新的途徑。
