副標(biāo)題：手性陽離子助力對(duì)映選擇性遠(yuǎn)程C-H鍵活化
離子對(duì)在不對(duì)稱催化領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。早在20世紀(jì)80年代，化學(xué)家將金雞納堿衍生的手性陽離子與活性陰離子中間體配對(duì)，實(shí)現(xiàn)了相轉(zhuǎn)移催化的對(duì)映選擇性控制，這一領(lǐng)域的許多后續(xù)發(fā)展都對(duì)不對(duì)稱有機(jī)催化領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大的影響。在過去的十年里，化學(xué)家采用相反的策略，即使用手性陰離子與陽離子反應(yīng)中間體相結(jié)合，也取得了巨大的成功，這種策略不僅在有機(jī)催化中有效，還能與過渡金屬催化劑有效地結(jié)合，巧妙地利用了催化循環(huán)中相對(duì)常見的陽離子過渡金屬配合物中間體。相比之下，陰離子過渡金屬配合物作為關(guān)鍵中間體的情況就少得多，大多局限于陰離子二膦酸雙過氧鎢酸鹽和過氧鉬酸鹽配合物（圖1A）。因此，手性陽離子與過渡金屬陰離子配合物相結(jié)合的潛力仍未得到充分的開發(fā)。C-H鍵硼基化反應(yīng)具有多種用途，新的C-B鍵可以實(shí)現(xiàn)多種不同的轉(zhuǎn)換，但到目前為止，僅有兩例報(bào)道實(shí)現(xiàn)了芳烴的不對(duì)稱硼基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7205–7208; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5334–5342），其中手性信息以常規(guī)的方式共價(jià)結(jié)合到配體骨架上，并且有一個(gè)導(dǎo)向基團(tuán)將硼基引入鄰位。相比之下，若對(duì)映異構(gòu)位點(diǎn)遠(yuǎn)離新的立體中心，遠(yuǎn)程創(chuàng)造手性則是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。英國(guó)劍橋大學(xué)的Robert J. Phipps教授課題組在前期的工作中開發(fā)了一種帶有磺酸鹽基團(tuán)的陰離子聯(lián)吡啶配體，通過磺酸鹽基團(tuán)與底物之間的非共價(jià)相互作用（即氫鍵）實(shí)現(xiàn)了銥催化的芳烴的間位C-H鍵硼基化反應(yīng)（圖1D，J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12759–12762; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 13351–13355; ACS Catal., 2018, 8, 3764–3769）。最近，他們將前期工作中的非手性陽離子替換為衍生自奎寧的手性陽離子，并將其與聯(lián)吡啶陰離子銥配合物配對(duì)，實(shí)現(xiàn)了二芳基類底物遠(yuǎn)程對(duì)映選擇性的C-H鍵硼基化反應(yīng)。這也是迄今為止首次報(bào)道的手性陽離子與陰離子配體結(jié)合的過渡金屬催化的不對(duì)稱方法（圖1E）。相關(guān)成果發(fā)表于Science 上。
圖1. 手性陽離子與過渡金屬相結(jié)合策略。圖片來源：Science作者選擇對(duì)稱的二苯甲基酰胺2a作為模板底物，對(duì)離子對(duì)配體L·1進(jìn)行了比較，其中手性陽離子1a-1i均衍生于由不同N-芐基取代的二氫奎寧（DHQ）（圖2A）。在四氫呋喃作為溶劑、L·1a或L·1b作為催化劑于室溫下反應(yīng)時(shí)，分別得到31%和30%的ee值。隨后，作者嘗試改變離子對(duì)配體（L·1c-L·1i）中外部芳環(huán)上的取代基，發(fā)現(xiàn)叔丁基取代的L·1g能夠顯著提高ee值（73%）。接下來，作者篩選了反應(yīng)的其他參數(shù)，最終確定了環(huán)戊基甲醚（CPME）為最優(yōu)溶劑，當(dāng)溫度降低到-10 ℃時(shí)，反應(yīng)活性仍很高，經(jīng)過氧化氫（H2O2）氧化后（利于后續(xù)純化），以72%的收率、96%的ee值得到相應(yīng)的苯酚3a。然而，單硼基化產(chǎn)物3a′在反應(yīng)過程中會(huì)進(jìn)一步發(fā)生硼基化，產(chǎn)生對(duì)稱的二硼基化副產(chǎn)物，這在較高的轉(zhuǎn)化率中是不可避免的。值得注意的是，反應(yīng)并非動(dòng)力學(xué)拆分過程。
接下來，作者通過芳環(huán)上的不同取代基考察了反應(yīng)的底物范圍（圖2B）。結(jié)果表明鹵素官能團(tuán)具有較好的耐受性，如氯取代（3b）、溴取代（3d）和碘取代（3e）的底物均表現(xiàn)出較好的對(duì)映選擇性，而后者在鈀催化中通常是不兼容的。當(dāng)?shù)孜锷?em>N-三氟乙?；?em>N-乙酰基代替時(shí)，ee值僅有較小幅度的降低（3c）。另外，當(dāng)?shù)孜锏谋江h(huán)間位被三氟甲氧基（3f）、酯（3g）和腈（3h）取代時(shí)，均具有較好的兼容性；同樣，被二氯（3i）和二氟（3j）取代的底物也能適用于該反應(yīng)。然而，帶有供電子取代基的底物則表現(xiàn)出較低的反應(yīng)活性（3-甲氧基取代的底物沒有轉(zhuǎn)化，3-甲基取代的底物轉(zhuǎn)化率< 5%），這可能是由于該反應(yīng)溫度低于通常C-H鍵硼基化反應(yīng)的溫度。當(dāng)在室溫下反應(yīng)時(shí)，能夠發(fā)生轉(zhuǎn)化但只有中等的選擇性。鑒于最初設(shè)計(jì)磺化聯(lián)吡啶配體是為了控制底物的區(qū)域選擇性，于是作者嘗試探究芳環(huán)鄰位取代底物的硼基化反應(yīng)（圖2C）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鄰位氯取代的底物能夠以中等的收率（43%）、優(yōu)異的區(qū)域選擇性（rr = 10:1）得到間位硼基化產(chǎn)物3k，而對(duì)映選擇性略有降低（ee值為85%）；當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)的硼化配體dtbpy進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，得到的區(qū)域異構(gòu)體比例僅為1.6:1。鄰位溴（3l）、鄰位三氟甲基（3m）和鄰位三氟甲氧基（3o）取代的底物也具有同樣的表現(xiàn)。另外，由于氟原子體積小，間位氟取代的底物在使用標(biāo)準(zhǔn)配體時(shí)具有巨大的區(qū)域選擇性挑戰(zhàn)，但使用L·1g時(shí)則表現(xiàn)出了較高的區(qū)域選擇性（3n）。
P-手性化合物廣泛應(yīng)用于催化和藥物化學(xué)中，因此通過遠(yuǎn)程去對(duì)稱化來構(gòu)建P-手性化合物將具有巨大的實(shí)用價(jià)值。鑒于對(duì)稱的二芳基膦酰胺含有一個(gè)前手性、構(gòu)型穩(wěn)定的磷原子，因此作者選擇氮上帶有對(duì)甲氧基苯基的對(duì)稱二芳基磷酰胺為底物，在配體L·1g的條件下，以90%的ee值得到硼基化產(chǎn)物3p（圖3）。X單晶衍射顯示3p與上述酰胺系列具有類似的絕對(duì)構(gòu)型。值得一提的是，N-取代基不僅僅局限于芳香基，如N-叔丁基取代的底物也能以95%的ee 值得到目標(biāo)產(chǎn)物3q。與酰胺類底物相似，底物上的芳環(huán)可以耐受多種官能團(tuán)，包括溴（3r）、酯（3s）、碘（3t）、三氟甲氧基（3u）、三氟甲基（3v）和腈（3w）。然而，在某些情況下，底物在反應(yīng)條件下的溶解性較差，從而導(dǎo)致了較低的產(chǎn)率（如3s）。為了測(cè)試該催化劑能否同時(shí)影響此類型底物的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性，作者選擇一種鄰位取代的對(duì)稱磷酰胺進(jìn)行反應(yīng)，但發(fā)現(xiàn)結(jié)果很差，這可能是由于鄰位取代的芳香環(huán)和體積龐大的季磷中心對(duì)底物產(chǎn)生構(gòu)象影響，從而對(duì)關(guān)鍵的底物-配體相互作用產(chǎn)生不利因素。
圖4. 產(chǎn)物修飾和進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。圖片來源：Science很多情況下，通過引入新取代基而引起的電性差異可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物之間的位點(diǎn)選擇性。于是，作者對(duì)二氯底物2b進(jìn)行了硼基化和氧化反應(yīng)后，得到了高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性的酚3b（圖4A，上圖）。在等量的四丁基氫氧化銨存在下，對(duì)3b進(jìn)行了Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，能夠以> 20:1的選擇性實(shí)現(xiàn)非酚芳香環(huán)的交叉偶聯(lián)。作者推測(cè)這是由于原位生成的酚類化合物較富電子，不利于同環(huán)上C-Cl鍵的氧化加成。另外，作者還對(duì)二酯底物2g進(jìn)行硼基化、氰化反應(yīng)，得到了產(chǎn)物6（圖4A，下圖），接著使用NaOH對(duì)6進(jìn)行選擇性水解，然后與哌啶反應(yīng)，最終以> 20:1的區(qū)域選擇性得到化合物7。為了進(jìn)一步說明該方法的實(shí)用性，作者對(duì)配體L·1j進(jìn)行了考察，它含有一個(gè)源自奎尼丁的非對(duì)映手性陽離子，這種配體能夠以90%的ee值生成(R)-3a（圖4B）。隨后，作者通過實(shí)驗(yàn)探究了底物與配體之間的氫鍵相互作用（圖4C），N-Me取代的底物2x在標(biāo)準(zhǔn)條件下無法進(jìn)行硼基化反應(yīng)，當(dāng)溫度升高到10 ℃時(shí)，ee值僅為8%，這凸顯了底物中氫鍵供體對(duì)于反應(yīng)活性和選擇性的重要性。此外，作者用5,5’-二甲基聯(lián)吡啶和Br·1g代替離子對(duì)配體L·1g進(jìn)行反應(yīng)，得到消旋的產(chǎn)物，這表明配體和手性陽離子相結(jié)合才能實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的對(duì)映體選擇性。Robert J. Phipps課題組報(bào)道了一種衍生自奎寧的手性陽離子，將其與聯(lián)吡啶陰離子銥配合物配對(duì)，實(shí)現(xiàn)了含碳或含磷中心的二芳基類底物的遠(yuǎn)程對(duì)映選擇性C-H鍵硼基化反應(yīng)。還可以利用新取代基的電性差異實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的位點(diǎn)選擇性，因此作者預(yù)計(jì)這種手性陽離子將在不對(duì)稱有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用前景。Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cationGeorgi R. Genov, James L. Douthwaite, Antti S. K. Lahdenper?, David C. Gibson, Robert J. PhippsScience, 2020, 367, 1246-1251, DOI: 10.1126/science.aba1120
https://www.x-mol.com/university/faculty/2583
