眾所周知，多環(huán)二萜化合物具有許多重要的生物活性，但由于其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，從而導(dǎo)致獲取這些分子是極具挑戰(zhàn)性的。其三個(gè)天然產(chǎn)物的主要結(jié)構(gòu)差異在于它們的C環(huán)和D環(huán)的碳環(huán)結(jié)構(gòu)不同，氧化裁剪和氧化后的重排可以發(fā)生在氧化最小的碳環(huán)骨架上，從而導(dǎo)致在三種天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)巨大的多樣性。盡管最近發(fā)現(xiàn)萜烯合成酶參與了這些化合物的生成，但大多數(shù)負(fù)責(zé)隨后裁剪的氧合酶尚未被識(shí)別，這種限制使合成難以進(jìn)入這些結(jié)構(gòu)。同時(shí)由于缺乏用于支架修飾的化學(xué)工具，半合成途徑也受到限制。近日，美國斯克利普斯研究所（TSRI）Hans Renata教授團(tuán)隊(duì)（通訊作者）開發(fā)了一種化學(xué)酶合成策略，通過策略性地結(jié)合化學(xué)和酶促氧化方法的混合氧化方法來得到高度氧化的二萜化合物。這種方法可以選擇性氧化親本碳環(huán)上先前無法接近的位點(diǎn)，并使非生物骨架重排到其他基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。該策略的關(guān)鍵特征是應(yīng)用遠(yuǎn)程生物催化羥基化的混合氧化方法的研究和“指導(dǎo)性”C-H氧化方法，以適應(yīng)以前的各種使用純化學(xué)方法無法達(dá)到的氧化方式。在C-H功能化在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用中，每一種氧化策略都是獨(dú)立使用的，從而說明了以協(xié)同方式組合的價(jià)值。具體來講，從ent-steviol中以10步或更少的步驟合成了9種具有豐富氧合模式和骨架多樣性的復(fù)雜天然產(chǎn)物。相關(guān)研究成果以“Divergent synthesis of complex diterpenes through a hybrid oxidative approach”為題于2020年8月14日在線發(fā)表于Science上。
圖一、復(fù)雜ent-kaurane，ent-atisane和ent-trachylobane二萜化合物
圖二、三種酶PtmO6，PtmO5-RhFRed和BM3 MERO1 M177A，分別用于C7，C11和C2的位點(diǎn)選擇性氧化
圖三、PtmO6在化學(xué)酶合成中的應(yīng)用
圖四、PtmO5-RhFRED在化學(xué)酶合成中的應(yīng)用
圖五、通過非生物骨架重排和混合氧化法合成復(fù)雜的天然產(chǎn)物
文獻(xiàn)鏈接：“Divergent synthesis of complex diterpenes through a hybrid oxidative approach”(Science，2020，10.1126/science.abb8271)
