最近幾十年，對映選擇性Br?nsted堿催化反應取得了巨大進展。該方法可以直接將潛親核試劑轉(zhuǎn)化為對映體富集的化合物，而無需預先形成親核試劑。目前，已有許多手性有機堿催化劑得到了報道，如叔胺，胍，P1磷腈，亞氨基磷烷和環(huán)丙烯胺等。然而，催化劑分子的堿性是這些預期方法成功的主要原因，使這些手性催化劑僅能催化具有高酸性質(zhì)子的潛親核試劑的反應，適用范圍大大受限。為了克服這種限制，日本東北大學Masahiro Terada課題組致力于手性高級有機超強堿的開發(fā)，并利用該有機堿實現(xiàn)一系列其他有機堿未能實現(xiàn)的直接對映選擇性轉(zhuǎn)化的應用。最終，該小組成功設計合成了一種電中性的高級有機超強堿——手性雙（胍基）亞氨基膦(M)-1，并且利用該有機超強堿(M)-1作為催化劑成功完成了幾種直接對映選擇性反應，發(fā)現(xiàn)要想實現(xiàn)高度對映選擇性催化，由親核試劑去質(zhì)子化后必須產(chǎn)生弱的共軛酸[(M)-1·H]+。同時，因為(M)-1的極高堿度將能夠有效地將各種酸性較低的親核試劑去質(zhì)子化，如果在手性共軛酸[(M)-1·H]+產(chǎn)生的手性環(huán)境下成功應用對映選擇性質(zhì)子化，預計對映選擇性催化的范圍將顯著擴大（Figure 1）。
作者利用化學計量/催化量的手性質(zhì)子源對預先形成的烯醇化物或烯醇醚的對映選擇性質(zhì)子化進行了廣泛研究。在過去十年中，很容易通過催化方式產(chǎn)生瞬態(tài)烯醇化物，例如通過將親核試劑1,4-加成到α,β-不飽和羰基化合物中產(chǎn)生的瞬時烯醇化物的使用已經(jīng)成為對映選擇性質(zhì)子化的有效方法。在所報道的方法中，由于手性有機堿催化劑引發(fā)的瞬態(tài)烯醇化物的對映選擇性質(zhì)子化可以在無金屬條件進行且操作簡單，因此受到了研究人員廣泛關注。在大多數(shù)情況下，低堿性叔胺被用作促進親核加成的堿基官能團，因此親核劑的范圍嚴格限制在高酸性化合物，如芳基硫醇、β-二羰基化合物和亞硫酸氫鈉。Tan組和Dixon組也分別報道了用堿度高于叔胺的手性不帶電有機堿，即雙環(huán)胍和雙功能亞氨基膦的對映選擇性質(zhì)子化反應。即使使用這種強有機堿，仍然需要相對酸的親核試劑通過最初1,4-加成α,β-不飽和羧酸衍生物來提供相應的產(chǎn)物。因此，在使用高級有機超堿的新型催化條件下探索對映選擇性質(zhì)子化的范圍，以擴大反應體系的范圍是十分重要的。
為了實現(xiàn)預期的對映選擇性質(zhì)子化，作者設想二芳基膦氧化物2與2-乙烯基氮雜雜環(huán)N-氧化物3的反應形成與氮雜雜環(huán)連接的對映體富集的叔膦氧化物（Scheme 1）。相應的氧化膦產(chǎn)物可以在溫和條件下容易地脫氧以產(chǎn)生三價膦，從而為對映選擇性合成中的多功能手性金屬配合物提供了一類新的手性二齒P，N-配體。多年來，對手性二齒P，N-配體的合成進行了一系列研究。然而，在許多情況下，大多數(shù)P，N配體需要繁瑣的多步合成以及光學分辨率。因此，非常需要雙齒P，N-配體的直接和催化對映選擇性合成。為了解決這一問題，近日作者報道了利用手性雙（胍基）亞氨基膦(M)-1作為高級有機超強堿催化劑的一系列二芳基膦氧化物2與2-乙烯基氮雜雜環(huán)N-氧化物3反應產(chǎn)生的瞬時陰離子物質(zhì)A的對映選擇性質(zhì)子化。
為了確定所提出的對映選擇性質(zhì)子化的可行性，作者開始研究二苯基氧化膦（2a）和2-（1-苯基乙烯基）喹啉N-氧化物（3a）的模型反應（Table 1）。用10 mol% KHMDS（六甲基二硅疊氮化鉀）作為無機堿，處理1 1mol% (M)-1a·HBr鹽，用原位產(chǎn)生的催化劑處理2a和3a混合物，得到產(chǎn)物2-（2-（二苯基磷?；?/span>-1-苯基乙基）喹啉N-氧化物（4aa），發(fā)現(xiàn)盡管產(chǎn)物4aa是外消旋的，收率很高（entry 1）。為了提高對映選擇性，檢查了與胍基單元1的氮原子連接的取代基R的影響（entries 2-5）。發(fā)現(xiàn)取代基R在對映選擇性中具有重要作用。在胍環(huán)上使用帶有芐基取代基的(M)-1c對映選擇性顯著增強（71% ee）（entry 3）。通過用1-萘基取代[6.6]-螺環(huán)上的苯基，即(M)-1e，并不能進一步嘗試提高對映選擇性（entry 5）。因此，作者用具有芐基取代基的(M)-1c進行了進一步優(yōu)化。將溶劑從甲苯改為THF和乙酸乙酯對產(chǎn)率和對映選擇性都有不利影響（分別為entry 6和7）。降低反應溫度對對映選擇性有顯著影響（entries 8-11）；通過將溫度降低至-60 oC（entry 10），盡管反應速率略有下降，但對映選擇性提高到了94% ee。將反應溫度從-60 oC進一步降低至-78 oC對映選擇性降低（89% ee）（entry 11）。最后，對無機堿的研究表明，使用LiHMD（六甲基二硅疊氮化鋰）反應效果較差（entry 12），而NaHMDS（六甲基二硅疊氮化鈉）與其鉀對應物相比產(chǎn)率和對映選擇性略有下降（entry 13）。通過單晶X射線衍射分析明確確定4aa的絕對構型為（R）。此外，對映體富集的(R)-4aa（94% ee）的重結晶將其對映體純度提高到絕對形式（>99% ee）。
在優(yōu)化反應條件后，作者研究了對映選擇性質(zhì)子化的底物范圍。最初，在優(yōu)化的反應條件下測試具有不同電子和空間環(huán)境的各種2-乙烯基氮雜雜環(huán)N-氧化物衍生物3（Table 2）。一系列2-乙烯基氮雜雜環(huán)N-氧化物衍生物3適用于該反應，并且在大多數(shù)情況下以高度對映選擇性方式形成在叔碳中心的α-位具有氮雜雜環(huán)的對映體富集產(chǎn)物4。在芳基的對位具有給電子和吸電子基團的底物3b-e具有良好的耐受性，以高產(chǎn)率和對映選擇性獲得了相應的產(chǎn)物4ba-4ea（entries 1-4）。在底物的芳基的間位引入甲基3f和吸電子氟基團3h時也獲得了理想的結果（entry 5和7）。然而，在間位引入給電子甲氧基3g盡管收率良好，但對映選擇性略微降低（entry 6）。與其他位置不同，在鄰位3i引入甲基盡管產(chǎn)率與其他反應相似，但對映選擇性顯著降低（entry 8）。當具有2-萘基取代基的3j參與反應時，得到對映選擇性略微降低4ja（entry 9）。通過在3的喹啉環(huán)上引入取代基（entry 10和11）來完成對底物范圍的進一步研究。在喹啉環(huán)的6-位具有甲基的底物3k具有良好的耐受性，以高產(chǎn)率和對映選擇性提供4ka（entry 10）。相反，底物3l的7位取代對產(chǎn)率和對映選擇性都有不利影響（entry 11）。將喹啉改為吡啶N-氧化物（entry 12和13）使得該反應在優(yōu)化條件下進行的非常緩慢且結果較差。這些結果表明喹啉環(huán)通過穩(wěn)定過渡態(tài)來加速反應。
在獲得各種2-乙烯基氮雜雜環(huán)N-氧化物衍生物3的范圍后，作者接下來將注意力轉(zhuǎn)向二芳基膦氧化物2的范圍。如Table 3所示，不僅產(chǎn)率而且對映選擇性受2的電子和空間性質(zhì)的顯著影響。在芳環(huán)的對位具有吸電子基團的底物2d和2e的反應得到的產(chǎn)物具有比具有給電子芳基的底物2b和2c更高的對映選擇性。在芳環(huán)的間位具有單取代基或二取代基的底物2f和2g也是合適的，產(chǎn)生具有良好對映選擇性的產(chǎn)物。在2h的間位具有吸電子二取代基的情況下，反應在-78 oC的還原反應溫度下進行，以提高對映選擇性，因為2h的高酸性，盡管在低溫下（在-78oC：74% ee，參見在-60 oC：70% ee）具有中等對映選擇性，但以良好收率提供4ah。此外，在2i在間位具有兩個龐大叔丁基的反應中觀察到對映選擇性的顯著降低。在鄰位引入取代基，如在鄰位甲苯基2j的情況下，對產(chǎn)率和對映選擇性都具有不利影響。另外，空間位阻的2,6-二甲苯基2k提供痕量的產(chǎn)物4ak。2-呋喃基2l也適用于該反應，以中等收率和對映選擇性得到相應的產(chǎn)物4al。
如Table 3所示，對映選擇性顯著依賴于所用的二芳基膦氧化物2，因此推測2將起質(zhì)子源的作用。然而，當在相同反應條件下使用過量的二苯基氧化膦（2a）（3.0當量）時，在2a與3a的反應中觀察到對映選擇性的顯著降低（2a/3a=3.0）/1.1:83% ee，參見2a/3a=1.0/1.1:94%ee）。因此，認為2不是合適的質(zhì)子源。為了進一步了解活性質(zhì)子化劑，作者進行了幾個對照實驗，發(fā)現(xiàn)反應介質(zhì)的濃度，特別是2a的濃度，對對映選擇性有顯著影響。如Table 4左側(cè)所示，當2a與3a的反應在比優(yōu)化的反應條件（0.05 M）更高的濃度（0.1 M和0.2 M）下進行時，對映選擇性顯著降低（0.05 M:94% ee，0.1 M:89% ee，0.2 M:85% ee）。相反，在高濃度（0.2 M）下緩慢加入2a對映選擇性顯著提高至90% ee；在這種情況下，用注射泵在2小時內(nèi)將2a（0.33 M）的甲苯溶液緩慢加入到反應介質(zhì)（初始濃度3a:0.55 M）中，以在反應過程中保持2a的濃度低，并且將剩余2a和所得4aa的總和的最終濃度設定為0.2M。為了進一步證實本結果，還測試了具有吸電子4-三氟甲基苯基的更酸性的二芳基膦氧化物2e，并且在3a的反應中觀察到類似的結果（Table 4，右側(cè)）。高濃度（0.2 M）的反應導致對映選擇性顯著降低（從0.05 M:91% ee到0.2 M:83% ee），而當用注射泵在2小時內(nèi)向反應介質(zhì)中使得2e和4ae最終濃度之和為0.2 M，緩慢加入2e時對映選擇性提高至92% ee。基于上述觀察得出結論，改變二芳基膦氧化物2的濃度對對映選擇性具有顯著影響。酸性強的二芳基氧化膦2e應該是比母體二苯基氧化膦（2a）更有效的質(zhì)子化劑。然而，在高濃度下，觀察到對映選擇性顯著降低，而與二芳基膦氧化物2的酸度無關。更重要的是，通過注射泵技術獲得的對映選擇性，其中2的濃度在整個反應過程中接近在低濃度（0.05 M）的反應中觀察到的對映選擇性。這些結果表明，高級有機超強堿催化劑的弱共軛酸[(M)-1·H]+更有利于充當活性質(zhì)子化劑。在保持低濃度2的反應介質(zhì)中，質(zhì)子化以正式的分子內(nèi)方式發(fā)生，因為在瞬態(tài)陰離子物質(zhì)A和共軛酸[(M)-1·H]+之間形成接觸離子對（見Scheme1）。相反，當在反應介質(zhì)中二芳基膦氧化物2的濃度增加時，陰離子A的分子間質(zhì)子化部分地來自非手性二芳基膦氧化物2。雖然所提出的質(zhì)子化將在手性共軛酸[(M)-1·H]+的影響下進行，以提供對映體富集的產(chǎn)物，但對映選擇性將低于共軛酸直接質(zhì)子化的對映選擇性。[(M)-1·H]+。因此，在2的高濃度下觀察到對映選擇性的降低。
最后，通過將代表性的4aa衍生成手性二齒P，N-配體6（Scheme 2）證明了本對映選擇性質(zhì)子化的合成效用。在室溫下在碘存在下用三丁基膦處理4aa導致氧化膦單元還原形成膦5，產(chǎn)率相當高且不損失對映體純度。隨后，使用雙（頻哪醇合）二硼進行5的喹啉N-氧化物的還原，以提供具有保留對映選擇性的喹啉6。因此，目前獨特的轉(zhuǎn)化使得能夠有效地獲得新類型的手性P，N-配體可能用于對映選擇性轉(zhuǎn)化的手性金屬催化。
綜上，MasahiroTerada課題組通過二芳基膦氧化物2和2-乙烯基氮雜雜環(huán)N-氧化物衍生物3之間的新型氫磷酸化反應建立了對映選擇性質(zhì)子化，它是由手性雙（胍基）氨基膦(M)-1作為高級有機超強堿催化劑在大多數(shù)情況下以原子經(jīng)濟和高度對映選擇性的方式引發(fā)的。這種方法的重要性已經(jīng)通過一類新的手性P，N-配體的有價值的合成得到充分證明。這是在喹啉衍生物的α-位形成手性叔碳中心的罕見實例。本方法，即由高級有機超堿產(chǎn)生的弱共軛酸的對映選擇性質(zhì)子化，將為對映選擇性合成開辟新的途徑，因為利用了一系列酸性較低的親核試劑。
Enantioselective Protonation: Hydrophosphinylation of1,1-Vinyl Azaheterocycle N-Oxides Catalyzed by ChiralBis(guanidino)iminophosphorane Organosuperbase.
Angew. Chem. Int. Ed. ,202059, 2–8.
