中環(huán)骨架廣泛存在于許多天然產(chǎn)物與藥物分子中. 自從1960年Doering與Wiley[1]報道了利用[8＋2]高階環(huán)加成反應(yīng)捕獲庚富烯的工作后, 這一領(lǐng)域引起了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注. 近年來, 許多[8＋2]環(huán)加成反應(yīng)被報道. 但為了降低反應(yīng)的復(fù)雜性和熵壘, 目前這些反應(yīng)通常限制于構(gòu)型固定的共軛8π組分, 并且, 大多只能得到包含十元環(huán)的并環(huán)化合物[2]. 良好的化學(xué)選擇性以及對映選擇性控制仍是該領(lǐng)域的一個巨大挑戰(zhàn). 2013年, 馮小明課題組[3]通過路易斯酸催化氮雜庚富烯與亞烷基丙二酸酯的不對稱[8＋2]環(huán)加成反應(yīng), 高效、高立體選擇性地構(gòu)建了具有環(huán)庚三烯結(jié)構(gòu)單元的吡咯衍生物. 2017年, J?rgensen小組[4]利用有機催化的方法實現(xiàn)了缺電子的庚富烯與環(huán)烯酮的不對稱[8＋2]環(huán)加成反應(yīng). 盡管這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了重要的進展, 但是, 通過發(fā)展新的概念、新的催化體系, 高效、高立體選擇性地構(gòu)建十元單環(huán)骨架仍然是十分重要的. 近年來, 基于鈀催化烯丙基烷基化的偶極環(huán)加成反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)建碳環(huán)與雜環(huán)化合物的有力工具[5]. 在這一領(lǐng)域, 乙烯基氨基甲酸酯通過與零價鈀的氧化加成, 隨后釋放二氧化碳, 被廣泛用作鈀穩(wěn)定偶極體的前體[6]. 基于對過渡金屬催化的偶極環(huán)加成反應(yīng)的認(rèn)識, 肖文精、陸良秋課題組和藍宇課題組考慮是否可以通過實現(xiàn)二氧化碳基團的保留, 進而為高階偶極環(huán)加成反應(yīng)提供可能. 近日, 該研究團隊[7]結(jié)合鈀催化與光活化, 發(fā)展了原位產(chǎn)生的1,8-偶極子與烯酮之間的不對稱偶極環(huán)加成反應(yīng), 實現(xiàn)了十元單環(huán)產(chǎn)物的高效、高對映選擇性構(gòu)建(Scheme 1). 研究發(fā)現(xiàn), 乙烯基氨基甲酸酯氮原子上的保護基對反應(yīng)有重要的影響. 當(dāng)使用對甲苯磺酰基(Ts)作為取代基時, 只能產(chǎn)生六元環(huán)與八元環(huán)混合產(chǎn)物; 而當(dāng)使用對甲氧基芐基(PMB)作為取代基時, 在相同條件下可以得到目標(biāo)十元環(huán)化合物. 隨后, 研究人員進一步從不對稱催化的角度對該反應(yīng)進行了探究. 通過一系列研究發(fā)現(xiàn), 使用該課題組自主研發(fā)的手性P,S配體時, 該反應(yīng)可以實現(xiàn)99%的產(chǎn)率以及96∶4的對映體比例. 最終, 他們得出結(jié)論, 手性聯(lián)萘酚(BINOL)與手性二苯乙基兩種手性骨架的匹配是實現(xiàn)高對映選擇性的關(guān)鍵. 隨后, 在6W LED藍光燈照射下, 使用α-重氮酮替代烯酮, 在相同反應(yīng)條件下可以以49%的核磁收率以及96∶4的對映體比例得到目標(biāo)產(chǎn)物(Scheme 2). 通過進一步調(diào)整反應(yīng)操作, 可以以99%的核磁收率得到產(chǎn)物, 同時對映選擇性得到保持. 圖式1 氮原子的保護基對[8＋2]偶極環(huán)加成反應(yīng)的影響 圖式2 鈀催化的不對稱的[8＋2]偶極環(huán)加成反應(yīng) 該方法的底物適用性廣、官能團兼容性強, 對于不同的底物都可以實現(xiàn)較高的產(chǎn)率及對映體選擇性. 同時, 克級反應(yīng)可以以81%的產(chǎn)率及96∶4的對映體比例得到產(chǎn)物. 此外, 在180 ℃與無溶劑的條件下, 使用微量的N-甲基哌啶處理產(chǎn)物, 可以將十元環(huán)產(chǎn)物轉(zhuǎn)換為八元環(huán)產(chǎn)物, 產(chǎn)率適中, 并且實現(xiàn)了光學(xué)純度的保持(Scheme 3)[8]. 圖式3 產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化 藍宇等[7]的密度泛函理論計算表明, 鈀對于底物乙烯基氨基甲酸酯的氧化加成過程是反應(yīng)的決速步驟. 同時, 通過分析反應(yīng)的活化能差異發(fā)現(xiàn), 當(dāng)使用對甲氧基芐基作為取代基時, 底物通過釋放二氧化碳產(chǎn)生兩性離子中間體的過程相比于直接對烯酮的親核加成過程更困難. 當(dāng)使用對甲基磺?；鳛槿〈鶗r, 卻得到了相反的趨勢, 對鍵級與鍵長的進一步比較也印證了這一結(jié)論. 當(dāng)使用對甲氧基芐基作為取代基時, 通過破壞碳-氮鍵來釋放二氧化碳變得更加困難. 在分子內(nèi)環(huán)化一步, 通過線性選擇性的烯丙基取代產(chǎn)生十元環(huán)產(chǎn)物相比于通過支鏈選擇性過程產(chǎn)生八元環(huán)產(chǎn)物, 具有更低的活化能, 因此更容易形成. 這些計算結(jié)果與實驗觀察一致. 陸良秋團隊首次報道了鈀催化的乙烯基氨基甲酸酯與光催化生成的烯酮的不對稱[8＋2]高階偶極環(huán)加成反應(yīng). 該研究為構(gòu)建含有手性季碳中心的十元化合物提供了一種條件溫和、立體選擇性高的新方法, 同時也為構(gòu)建中型單環(huán)體系提供了新的思路. 華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院陸良秋教授 該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(10):3485-3486. DOI:10.6023/cjoc202000070, 
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