導(dǎo)讀
由于有利的熱力學(xué)熵增效應(yīng)，疊氮遷移過程通常面對(duì)氮?dú)馍梢莩龅母?jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，以往僅在1,3-烯丙基疊氮重排反應(yīng)中有所體現(xiàn)，而通過極性中間體的疊氮遷移反應(yīng)鮮有報(bào)道。近日，東北師范大學(xué)畢錫和教授課題組與意大利帕維亞大學(xué)Giuseppe Zanoni教授和英國(guó)牛津大學(xué)Edward A. Anderson教授合作，發(fā)展了一種基于α-烯基疊氮1,2-疊氮遷移反應(yīng)合成β-二氟烷基疊氮的方法，該方法具有廣泛的底物適用性和官能團(tuán)容忍性。通過調(diào)整芳基的電子效應(yīng)，該反應(yīng)能實(shí)現(xiàn)選擇性的疊氮遷移或芳基遷移。DFT計(jì)算表明反應(yīng)經(jīng)歷了氮雜三元環(huán)過渡態(tài)。相關(guān)成果發(fā)表在Chem（DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.004.）上。
含氮有機(jī)分子在藥物分子、天然產(chǎn)物以及材料分子中廣泛存在，因此碳氮鍵的生成在有機(jī)化學(xué)中占據(jù)舉足輕重的地位。而在各類氮官能團(tuán)中，疊氮基團(tuán)由于具有靈活的反應(yīng)性質(zhì)，可通過還原、環(huán)加成反應(yīng)便利地轉(zhuǎn)化為其他含氮官能團(tuán)，因此具有重要的應(yīng)用價(jià)值。但是，在疊氮參與的轉(zhuǎn)化中，產(chǎn)物中往往無法保留疊氮基團(tuán)，目前僅有的例子是1,3-烯丙基疊氮的重排反應(yīng)（Figure 1）。因此，考慮到疊氮基在有機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)化中的重要性以及克服疊氮遷移過程中氮?dú)庖莩鲮卦鲂?yīng)的理論意義，發(fā)展新型的疊氮遷移反應(yīng)十分必要。β-二氟烷基胺砌塊在抗腫瘤、抗膽堿、抗炎藥中十分常見，在分子中引入該砌塊往往需要繁瑣的合成步驟。近日，東北師范大學(xué)畢錫和教授課題組與意大利帕維亞大學(xué)Giuseppe Zanoni教授和英國(guó)牛津大學(xué)Edward A. Anderson教授合作，以常見的含疊氮合成子α-烯基疊氮為原料，以現(xiàn)場(chǎng)生成的三價(jià)碘氟試劑為氟源，發(fā)展了一種基于1,2-疊氮遷移反應(yīng)的合成β-二氟烷基疊氮的方法。通過調(diào)整底物的電子效應(yīng)，該反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)選擇性的疊氮或芳基遷移。合成的β-二氟烷基疊氮可以通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為伯胺或三氮唑等含氮官能團(tuán)，相關(guān)成果發(fā)表在Chem（DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.004.）上。(記得關(guān)注標(biāo)題下方公眾號(hào):化學(xué)加)
圖片來源：Chem.
作者首先以底物1aa的轉(zhuǎn)化為模型反應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化（Table 1）。以氟化氫吡啶為氟源，醋酸碘苯（PIDA）為氧化劑，于室溫下在二氯甲烷中反應(yīng)，能夠以出色的收率得到二氟烷基疊氮2aa，其中并未發(fā)現(xiàn)疊氮分解產(chǎn)物。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明氧化劑是必須的；更換氟源為氟化銀、氟化銫、氫氟酸三乙胺時(shí)無反應(yīng)發(fā)生；更強(qiáng)的氧化劑三氟醋酸碘苯導(dǎo)致收率降低；亞碘酰苯與PIDA效果相當(dāng)；而更換溶劑或調(diào)整反應(yīng)溫度時(shí)，收率均降低。至此，通過對(duì)反應(yīng)參數(shù)的篩選，作者確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件。
圖片來源：Chem.
作者隨后對(duì)建立的疊氮遷移反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了探索（Figure 2）。一系列實(shí)驗(yàn)表明，包括一、二級(jí)烷基，芐基等碳骨架均適用于該反應(yīng)；同時(shí)，氯、疊氮基、硝基、氰基、磺?；?、酯基等官能團(tuán)在反應(yīng)條件下均不受影響。作者還嘗試了含有多個(gè)不飽和位點(diǎn)的底物，結(jié)果證明，只有與疊氮基團(tuán)相連的不飽和位點(diǎn)才能發(fā)生反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)還可用于天然產(chǎn)物的后期修飾，薄荷醇（2ca），維生素E（2cb）和D-半乳糖（2cc）衍生的底物均可用于該轉(zhuǎn)化生成含氟疊氮砌塊。隨后，作者嘗試了多反應(yīng)位點(diǎn)的疊氮遷移反應(yīng)，結(jié)果表明，無論是雙反應(yīng)位點(diǎn)（2da-b）還是四反應(yīng)位點(diǎn)（2dc）的底物均可以在短時(shí)間以高收率內(nèi)完成轉(zhuǎn)化。
圖片來源：Chem.
烯基芳基的轉(zhuǎn)移反應(yīng)有過很多報(bào)道，作者考慮將兩者結(jié)合，考察疊氮與芳基的遷移性質(zhì)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芳基的電子效應(yīng)對(duì)遷移優(yōu)先順序具有較大影響（Figure 3）。當(dāng)芳基上裝有強(qiáng)吸電子基團(tuán)（硝基、氰基、三氟甲基等）時(shí)，底物于40 oC下發(fā)生疊氮遷移反應(yīng)生成β-二氟烷基疊氮（4aa-af）。而當(dāng)芳基上的對(duì)位或間位包含中等強(qiáng)度的致鈍基團(tuán)時(shí)（甲?；?、乙?；龋?，底物發(fā)生疊氮遷移與芳基遷移的競(jìng)爭(zhēng)（4ag-ak）。有趣的是，當(dāng)苯基對(duì)位含有吸電子的鹵素時(shí)，反應(yīng)完全通過芳基遷移途徑進(jìn)行，這可能是由于鹵素可以通過中介效應(yīng)穩(wěn)定芳基遷移時(shí)產(chǎn)生的部分正電荷。而當(dāng)作者將芳基對(duì)位裝有給電子基團(tuán)（烷基、烷氧基等）時(shí)，反應(yīng)則完全通過芳基遷移途徑進(jìn)行，證明了對(duì)電子效應(yīng)的控制可以進(jìn)一步控制反應(yīng)物基團(tuán)遷移的優(yōu)先順序。
圖片來源：Chem.
由于底物烯基疊氮可以通過末端炔基的氫疊氮化反應(yīng)合成，作者設(shè)想末端炔烴能否通過末端炔烴的一鍋氫疊氮化-疊氮遷移來合成目標(biāo)β-二氟烷基疊氮。因此，以末端炔烴6為起始原料，作者通過一鍋兩步的方法以80%的收率合成了2aa，為β-二氟烷基疊氮的合成提供了一種簡(jiǎn)潔的方法（Figure 4）。該路線可以放大合成，運(yùn)用該方法，作者合成了2.7 g底物2aa并將其用于疊氮的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化以體現(xiàn)疊氮基團(tuán)在有機(jī)轉(zhuǎn)化中的靈活性。通過Staudinger反應(yīng)，作者將疊氮還原為伯胺；以不同的炔烴為偶極子受體，作者通過環(huán)加成反應(yīng)合成了多種三氮唑；在丁基鋰作用下，作者得到了加成產(chǎn)物三氮烯，而這些產(chǎn)物有望將來用于進(jìn)一步生物學(xué)研究。由于該反應(yīng)速率很快（~ 1 min），作者設(shè)想，該反應(yīng)將來可用于放射性氟標(biāo)記研究。(記得關(guān)注標(biāo)題下方公眾號(hào):化學(xué)加)
圖片來源：Chem.
作者最后對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索（Figure 5）。同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)的歷程為疊氮遷移而不是消除過程。作者認(rèn)為，反應(yīng)體系的氟源和氧化劑現(xiàn)場(chǎng)生成了三價(jià)碘氟試劑，并通過雙分子活化模型進(jìn)行反應(yīng)，作者通過DFT計(jì)算對(duì)反應(yīng)過渡態(tài)進(jìn)行了研究，受碘苯的離去性質(zhì)驅(qū)動(dòng)，疊氮可能通過五元環(huán)過渡態(tài)（TS-1）或三元環(huán)過渡態(tài)（TS-2）進(jìn)行遷移。計(jì)算結(jié)果中，TS-2能量遠(yuǎn)低于TS-1，這可能是由于TS-1中扭轉(zhuǎn)張力對(duì)該過渡態(tài)的去穩(wěn)定化及TS-2中氫鍵和靜電作用的穩(wěn)定化作用（Figure 6）共同導(dǎo)致的結(jié)果，因此該反應(yīng)通過TS-2進(jìn)行反應(yīng)是有利的。
圖片來源：Chem.
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總結(jié)：東北師范大學(xué)畢錫和教授課題組首次發(fā)展了藉由1,2-疊氮遷移反應(yīng)合成β-二氟烷基疊氮的方法。該方法不僅適用于包括各種碳骨架及不同官能團(tuán)的多種底物，還可通過炔烴的氫疊氮化-疊氮遷移一鍋合成β-二氟烷基疊氮，合成的疊氮化合物可通過多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化生成不同的含氮分子以用于進(jìn)一步的衍生及研究。
撰稿人：H.D.
