水是工業(yè)過程中廣泛使用的化學(xué)物質(zhì)，它便宜、安全、可回收。然而，盡管在過去的半個(gè)世紀(jì)里，不對稱催化領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，在催化對映選擇性反應(yīng)中使用水作為底物的報(bào)道卻很少，這可能是由于水分子體積小，在很多有機(jī)溶劑中溶解度差，容易致使手性催化劑失活等原因所致。過渡金屬催化卡賓對映選擇性插入水的O-H鍵反應(yīng)可以使水分子轉(zhuǎn)化到產(chǎn)物的手性中心，但只有當(dāng)α-芳基-α-重氮酯作為卡賓前體時(shí)，文獻(xiàn)中所報(bào)道的手性催化劑才有良好的效果。
南開大學(xué)朱守非課題組最近使用非手性雙銠絡(luò)合物和手性磷酸或手性磷酰胺的協(xié)同催化體系，實(shí)現(xiàn)了α-烷基-α-重氮酯和α-烯基-α-重氮酯作為卡賓前體與水的O-H鍵的不對稱插入反應(yīng)，對大多數(shù)底物都給出了較高的收率和優(yōu)異的對映選擇性（圖1和圖2）。該反應(yīng)具有活性和對映選擇性高，官能團(tuán)耐受性廣，條件溫和等特點(diǎn)，為手性α-烷基-α-羥基酯和α-烯基-α-羥基酯的合成提供了一種新的高效方法。該反應(yīng)也成為少數(shù)幾個(gè)以水為底物的高對映選擇性催化反應(yīng)。
圖1 α-烷基-α-重氮酯衍生的卡賓對水O-H鍵的不對稱插入反應(yīng)
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
圖2 α-烯基-α-重氮酯衍生的卡賓對水O-H鍵的不對稱插入反應(yīng)
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
由于該O-H鍵插入反應(yīng)的產(chǎn)物富含易于轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)，因此可以用于在多種生物活性化合物的不對稱合成中（圖3）。
圖3 插入反應(yīng)產(chǎn)物的合成應(yīng)用舉例
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
機(jī)理研究表明，磷酸的加入能夠顯著降低烯醇中間體質(zhì)子轉(zhuǎn)移的能壘，促進(jìn)反應(yīng)向O-H鍵插入的方向進(jìn)行，從而抑制了β-H遷移等競爭性副反應(yīng)，保證了反應(yīng)的良好收率（圖4）。磷酸和磷酰胺作為質(zhì)子梭催化劑促進(jìn)了烯醇中間體的高對映選擇性1,2-和1,3-質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)過渡態(tài)分子軌道最大重疊需求是質(zhì)子梭催化劑參與該過程的原始驅(qū)動(dòng)力（圖5）。
圖4 磷酸抑制β-H遷移副反應(yīng)的可能機(jī)制
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
圖5 手性質(zhì)子梭催化劑促進(jìn)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
上述工作是朱守非課題組手性質(zhì)子梭催化劑研究的延續(xù)，一方面展示了手性質(zhì)子梭催化劑良好的普適性和對含水體系具有良好的耐受性，另一方面，也進(jìn)一步揭示了手性質(zhì)子梭催化劑可以通過促進(jìn)質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程抑制副反應(yīng)，過渡態(tài)分子軌道最大重疊需求是手性質(zhì)子梭催化劑參與烯醇到酮式轉(zhuǎn)化過程的原始驅(qū)動(dòng)力。這些發(fā)現(xiàn)拓展了手性質(zhì)子梭催化劑的應(yīng)用范圍，并加深了其工作機(jī)制認(rèn)知。相關(guān)成果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（2020, 142, 10557-10566），論文第一作者為博士生李游。
