手性叔膦化合物作為金屬催化的配體和有機(jī)催化劑，廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱合成。其中，磷原子手性的叔膦化合物，其手性中心更靠近催化劑的活性中心，以2001年獲頒諾貝爾獎(jiǎng)、W.諾爾斯合成的DIPAMP為代表，具有更優(yōu)越的不對(duì)稱誘導(dǎo)效果。
但是，手性叔膦化合物合成困難，往往需使用手性助劑經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)和轉(zhuǎn)化，涉及繁瑣的原料或中間體的拆分過(guò)程。并且磷原子構(gòu)型不穩(wěn)定，轉(zhuǎn)化過(guò)程中容易發(fā)生消旋，更增加了其合成的難度，限制了其應(yīng)用。
趙長(zhǎng)秋課題組近年來(lái)致力于手性膦化合物的合成，近日該課題組從磷非手性的原料出發(fā)，僅經(jīng)三步反應(yīng)，形成手性叔膦的三個(gè)碳磷鍵，高產(chǎn)率高立體選擇性地的獲得該類化合物。（1）在三價(jià)磷試劑的磷原子上引入（L）-薄荷基，形成第一個(gè)碳磷鍵；（2）與格氏試劑反應(yīng)，（L）-薄荷基協(xié)助誘導(dǎo)產(chǎn)生磷原子的手性，并形成第二個(gè)碳磷鍵。產(chǎn)物水解后，得到磷原子手性的仲膦氧化物；（3）在相轉(zhuǎn)移條件下，通過(guò)手性仲膦氧化物的烷基化反應(yīng)，形成叔膦第三個(gè)碳磷鍵，并成功保持磷原子的手性（圖1）。
圖1: 磷手性叔膦化合物三個(gè)碳磷鍵的形成 在第一步反應(yīng)中，利用含有聯(lián)萘二酚的三價(jià)磷試劑做為原料，在磷原子上引入薄荷基。薄荷基以格氏試劑的形式參與發(fā)生，理論上，其碳負(fù)離子可能平面化，并以不同方向進(jìn)攻磷原子，聯(lián)萘二酚的存在，保證了進(jìn)攻以平伏鍵的方式進(jìn)行，因而保證了薄荷基碳原子的手性完整（圖2）。 圖2 磷原子上立體選擇性引入薄荷基 在第二步反應(yīng)中，通過(guò)格氏試劑引入第二個(gè)烴基，并在磷原子上產(chǎn)生手性。聯(lián)萘二酚和薄荷基，共同保證了該過(guò)程的高立體選擇性，其中，聯(lián)萘二酚起不對(duì)稱誘導(dǎo)的作用，大體積的薄荷基可強(qiáng)化不對(duì)稱誘導(dǎo)，并限制反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)生。最有意義的是，使用廉價(jià)的不同構(gòu)型的聯(lián)萘二酚，可有效控制手性磷原子的構(gòu)型。中間產(chǎn)物水解后，高立體選擇性地得到不同構(gòu)型的磷原子手性的仲膦氧化物（圖3）。 在上述引入第二個(gè)烴基的過(guò)程中，作為手性助劑的聯(lián)萘二酚同時(shí)被移除，簡(jiǎn)化了整個(gè)合成步驟。 手性仲膦氧化物是合成手性叔膦的重要中間體，但報(bào)道的該類化合物，其磷原子構(gòu)型無(wú)一例外對(duì)堿敏感，這嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。上述獲得的仲膦氧化物，因?yàn)楸『苫拇嬖?，其磷原子?gòu)型被充分穩(wěn)定，這是該化合物最重要的優(yōu)勢(shì)，確保了后續(xù)轉(zhuǎn)化可以在溫和條件下，高效高選擇性地進(jìn)行。 圖3 磷手性仲膦氧化物的合成 第三步反應(yīng)中，利用得到的手性仲膦氧化物，在堿性條件下和鹵代烴反應(yīng)，形式叔膦氧化物。反應(yīng)可以使用相轉(zhuǎn)移條件，并在室溫、空氣氣氛下完成。不管使用單鹵代烴還是雙鹵代烴作為烴基化試劑，由于仲膦氧化物磷原子構(gòu)型穩(wěn)定，產(chǎn)物以立體專一的方式獲得。 使用雙鹵代烴作為烴基化試劑時(shí)，得到雙齒螯合型叔膦化合物，避免了文獻(xiàn)報(bào)道的類似化合物合成中，經(jīng)常出現(xiàn)的多個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。尤具意義的是，可以通過(guò)控制雙鹵代烴和堿的用量，使反應(yīng)停留在單膦中間體的階段，然后再引入第二個(gè)膦組分。兩個(gè)膦組分，不僅可以具有不同的取代基團(tuán)，其磷原子的構(gòu)型，也可以不同，所得產(chǎn)物，其空間環(huán)境、電子環(huán)境、和不對(duì)稱環(huán)境，都可以進(jìn)行充分調(diào)控。 圖4 螯合型手性叔膦化合物的合成 在上述策略中，薄荷基不僅作為手性源參與誘導(dǎo)形成手性磷原子，還作為叔膦的三個(gè)烴基之一無(wú)需移除，因而可大大簡(jiǎn)化叔膦化合物的合成步驟。叔膦化合物的薄荷基，還具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）可有效穩(wěn)定磷原子構(gòu)型，使后續(xù)轉(zhuǎn)化簡(jiǎn)便易行，同時(shí)，也可增強(qiáng)手性叔膦在催化使用過(guò)程中的穩(wěn)定性；（2）薄荷基的手性和磷原子手性，共同形成更加豐富的不對(duì)稱環(huán)境；（3）手性薄荷基有助于產(chǎn)物的分離純化；（4）催化性能優(yōu)良的叔膦催化劑，往往含有大體積的取代基，而大體積的薄荷基，可有效強(qiáng)化叔膦化合物的催化性能。 The construction of three C–P bonds of P-stereogenic tertiary phosphines containing (L)-menthyl Jing-Jing Ye, Bing-Xia Yan, Ji-Ping Wang, Jing-Hong Wen, Yu Zhang, Mao-Ran Qiu, Qiang Li and Chang-Qiu Zhao Org. Chem. Front., 2020, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D0QO00453G
