導讀
近日，南京大學史壯志教授課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表論文，報道了一種有效的可見光催化策略，使用fac-Ir(ppy)3作為光催化劑，實現(xiàn)了氟代烷基鹵化物（市售）與鄰季碳中心烯烴化合物的全氟烷基化反應，涉及自由基加成、1,2-芳基遷移、還原等過程。同時，僅需一步即可合成具有挑戰(zhàn)性的多取代全氟烷基化產(chǎn)物。反應機理表明，光誘導產(chǎn)生烷基自由基與烯烴加成，隨后經(jīng)1,2-芳基遷移，從而獲得具有兩個吸電子基團的碳自由基，再經(jīng)氫供體的進一步還原以完成多米諾反應。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202010839
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 重排反應，作為有機化學領(lǐng)域中最具吸引力的方法之一，具有操作簡便、高原子經(jīng)濟性的特點，可用于構(gòu)建多種新型化合物。而在自由基參與遷移策略中， 1,2-重排作為該領(lǐng)域的熱點。早在1944年，Urry和Kharasch等發(fā)現(xiàn)以β-芳基碳自由基的第一個自由基1,2-遷移過程（neophyl重排），然而，由于存在底物范圍窄、反應緩慢、反應條件苛刻等弊端，從而使其難以在合成中得到應用。 在過去的十年中，已有多個課題組通過對烯烴底物的設計，實現(xiàn)自由基誘導的1,2-重排。如烯丙醇的半頻哪醇型重排，合成β-官能化的酮化合物（Figure 1a）。此外，也已使用Et3B /空氣、可見光或鎳催化劑，實現(xiàn)乙烯基硼酸酯配合物的1,2-金屬鹽重排（Figure 1b）。受上述的啟發(fā)，史壯志課題組還開發(fā)了光氧化還原烯烴1,2-硼基遷移策略，通過自由基加成生成偕-雙（硼基）烷烴。此外，Studer課題組近期報道了一種使用烯丙基硼酸酯的1,2-硼基遷移策略，獲得1,3-二官能團化的產(chǎn)物（Figure 1c）。此外，在有機化合物中，引入全氟烷基取代基通常會導致其性質(zhì)（如極性、溶解度、構(gòu)象行為和代謝穩(wěn)定性）發(fā)生很大變化，而烯烴的全氟烷基化是最有效方法之一。與以前文獻不同，該反應通過全氟烷基-自由基加成至烯烴雙鍵上，再經(jīng)1,2-芳基遷移，最后，通過氫供體將其進一步還原。在此，南京大學史壯志教授課題組使用一類具有鄰季碳中心的烯烴底物，涉及自由基加成、1,2-芳基遷移、還原的過程，從而實現(xiàn)了此類反應（Figure 1d）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 首先，作者以烯烴1a與鹵化物I-nC4F9（2c）作為模型底物，進行了相關(guān)反應條件的篩選（Table 1）。當以1.0 mol％fac-[Ir(ppy)3]作為光催化劑，2當量DBU作堿，在TFE溶液中（含有2.0當量的TMDEA）室溫藍色LED照射12 h后，即可獲得所需產(chǎn)物3aa，收率為78％（entry 1）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在獲得上述最佳反應條件后，作者固定烯烴底物1a，對烷基鹵化物2進行了擴展（Table 2）。具有較長鏈的全氟烷基碘與體系兼容，如nC6F13I（2b）和nC8F17I（2c）。同樣，二氟甲基化的烷基溴化物2d-2e也是合適的底物，但單氟甲基化底物2f的非對映選擇性較差。而具有更長全氟鏈烷基碘化物2g-2i，同樣取得較好的結(jié)果。此外，具有三級脂肪族全氟烷基碘化物2j-2k也可同樣與體系兼容。值得注意的是，其它烷基鹵化物，如2-碘乙酸乙酯（2l）和2-碘乙腈（2m），同樣獲得所需的目標產(chǎn)物 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 鑒于氟甲基在合成中的重要性，作者分別引入不同氟代試劑進行相關(guān)的擴展（Scheme 1）。使用CF3I（2n）與烯烴1a在標準條件下反應，以69％的收率獲得所需的產(chǎn)物3an。而當使用TMEDA·2CF3I（2n'）時，收率可提高至75％。同時，使用二氟試劑2o與烯烴1a進行二氟甲基化時，以56％的收率獲得產(chǎn)物3ao。然而，使用單氟試劑2p僅有較低的反應性，可能是由于缺乏自由基穩(wěn)定基團所致。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 緊接著，作者對烯烴底物1進行了擴展（Table 3）。芳基對位取代基不受電子效應影響（如OMe、Ph、F、Br 、CN），均可獲得相應的產(chǎn)物3ba-3fa（54-89％）。芳基間位含有CF3、COOEt和Cl等取代基時，獲得產(chǎn)物3ga-3ia。具有萘基、雜芳基取代時，也可獲得產(chǎn)物3ja-3ka。同時，含有多種EWGs時，如兩個COOMe的底物1l，一個氰基和一個酯基的底物1m，均可實現(xiàn)相應的轉(zhuǎn)化。然而，具有大位阻的巴比妥酸底物1n與2a反應時，獲得ATRA（原子轉(zhuǎn)移自由基加成）產(chǎn)物4na（主產(chǎn)物）以及痕量的目標產(chǎn)物3na（＜10％）。而使用上述試劑2o與烯烴1n反應時，若底物中不存在I原子，則使重排的轉(zhuǎn)化率更高，獲得51％收率3no。此外，僅含一個EWGs的2-乙基-2-苯基丁-3-烯酸乙酯（1o）的重排反應非常緩慢，且ATRA化合物4oa為主產(chǎn)物。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 隨后，作者對產(chǎn)物3an進行了相關(guān)的修飾，從而進一步證明該反應實用性（Scheme 2）。首先，在2.0 mmol的放大實驗中，以58％的收率獲得產(chǎn)物3an。產(chǎn)物3an可選擇性地還原成二醇5（89％）或脫羧成酯6（81％）。同時，也可以經(jīng)Michael加成反應（7），親核取代反應（8-9）和Aldol反應（10）生成具有全碳季碳中心的產(chǎn)物，收率為73-84％。此外，在堿性條件下，可用NBS將產(chǎn)物3an進行溴化，以中等收率獲得化合物11。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關(guān)的對照實驗（Scheme 3）。首先，副產(chǎn)物4aa在標準條件下未形成產(chǎn)物3aa，從而排除了4aa作為中間體的可能性（Scheme 3a）。據(jù)Sodeoka課題組報道，化合物12-13與更長的烯基鏈反應形成環(huán)化產(chǎn)物14和15，未檢測到1,n-芳基遷移產(chǎn)物（Scheme 3b）。當使用d1-MeOH作為溶劑進行烯烴1a和2a的反應時，D標記幾乎完全結(jié)合到3aa中。通過13C NMR進一步檢測，反應混合物在90.4和54.8 ppm處產(chǎn)生兩個信號峰，這與該反應中d1-甲氧基甲醇（16）一致。而且，d1-MeOH與3aa不會形成氘代產(chǎn)物D-3aa（Scheme 3c）。這些結(jié)果表明，在反應過程中發(fā)生了H/D交換過程，并且醇溶劑充當了產(chǎn)物氫原子的供體。此外，“明/暗”實驗進一步證實可見光是反應必需的。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 根據(jù)上述的實驗，作者提出了一種可能的反應機理（Figure 2）。首先，可見光對IrIII配合物進行光激發(fā)，得到具有氧化還原活性的激發(fā)態(tài)*IrIII，它與烷基鹵化物2進行單電子轉(zhuǎn)移（SET）以產(chǎn)生IrIV配合物和烷基自由基I。緊接著，自由基I與烯烴1加成，形成烷基自由基II，經(jīng)螺[2.5]-辛二烯基自由基過渡態(tài)III的1,2-芳基遷移形成自由基IV。最后，自由基IV與氫自由基結(jié)合，從而生成目標產(chǎn)物3。同時，烷基II也可與鹵代烷2反應，形成ATRA產(chǎn)物4。 此外，機理還涉及一些其它的催化循環(huán)過程。IrIV配合物與叔胺進行SET反應以回收IrIII配合物并生成胺自由基陽離子A。緊接著，A與TFE溶劑進行氫原子轉(zhuǎn)移，從而釋放出銨鹽B以及碳中心自由基C。進一步的β-H消除可形成CF3CHO和一個氫原子基團。而從反應混合物中通過NMR觀察到三氟乙氧基半縮醛17的形成，假定它是由CF3CHO和TFE形成的。同樣，使用d1-MeOH作為溶劑會生成氘產(chǎn)物D-3aa和HCHO，根據(jù)實驗結(jié)果，它們可以進一步與d1-MeOH反應，生成化合物20。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 撰稿人：杉杉
