氟取代基的引入是控制活性藥物成分的吸附、分布、代謝和排泄的有效策略，也是在農(nóng)用化學品中產(chǎn)生所需性能的有效策略。在β-氟烷基氨基的情況下，由所含氟原子引起的構(gòu)象偏好、酸堿性質(zhì)和氫鍵能力的改變使得這些片段可以作為生物重要的酰胺、磺酰胺和相關(guān)功能的生物等排體，同時提供獨特的物理化學性質(zhì)。最近公開的一種小分子(GileadSciences，GS-6207)作為治療艾滋病毒的長效療法，突出了在原料藥設(shè)計中引入β-氟烷基氨基基序的好處。
在這種情況下，鑒于取代苯胺在暢銷藥物和農(nóng)用化學品中的流行，令人驚訝的是，這種具有N-(β-氟烷基)苯胺亞結(jié)構(gòu)的商業(yè)生物活性分子并不常見。一個促成因素是通過方便的斷開策略組裝N-(β-氟烷基)苯胺，例如利用(雜)芳基(偽)鹵化物和β-氟烷基胺底物，與涉及簡單烷基胺的類似反應(yīng)相比具有挑戰(zhàn)性。例如，在Francotte和他的同事的一份報告中，涉及CF3CH2NH2的SNAr化學顯示需要結(jié)合一種缺電子的氯代芳烴，以及強制條件(160℃，50h)，以提供所需的N-(β-氟烷基)苯胺，與確定的反應(yīng)趨勢保持一致。盡管金屬催化的Ullmann-Goldberg (Cu)和Buchwald-Hartwig(Pd) C-N交叉偶聯(lián)具有廣泛的用途，但涉及β-氟烷基胺親核試劑的這種轉(zhuǎn)化已被證明具有挑戰(zhàn)性，在某些情況下會導致催化劑抑制。Brusoe and Hartwig在2015年報告了第一個證明有用范圍的這種類型的交叉耦合(圖1)，其中優(yōu)化的鈀催化劑體系允許β-氟烷基胺與(雜)芳基氯化物和溴化物的交叉偶聯(lián)。KOPh的使用雖然不理想，因為這種試劑不能從普通的化學供應(yīng)商處獲得，并且生成的HOPh是一種難以去除的副產(chǎn)物，但它對這種化學方法的成功至關(guān)重要；在實現(xiàn)催化轉(zhuǎn)化所需的條件下(100℃)，更強的堿(包括LiHMDS或MOtBu (M=Na或K))顯示出分解所需的N-(氟烷基)苯胺產(chǎn)物。胡及其同事在2019年首次公開了銅催化的β-氟烷基胺碳氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)(圖1)。盡管在這種化學反應(yīng)中使用廉價且富含稀土的堿金屬銅催化劑和碳酸鉀是有吸引力的，需要強制反應(yīng)條件(110–120℃和5–20摩爾% Cu2O)，并且只描述了(雜)芳基溴化物的轉(zhuǎn)化。
盡管這些和其他的報告詳細說明了通過各種方法合成N-(β-氟烷基)苯胺，但在反應(yīng)發(fā)展方面仍然存在重要挑戰(zhàn)。特別有吸引力的是發(fā)現(xiàn)了一種堿金屬催化劑體系，它可以使β-氟烷基胺與(雜)芳基氯化物和苯酚衍生物(兩種最便宜和最廣泛使用的(雜)芳基親電試劑)發(fā)生碳氮交叉偶聯(lián)。特別有吸引力的是發(fā)現(xiàn)了一種堿金屬催化劑體系，它可以使β-氟烷基胺與(雜)芳基氯化物和苯酚衍生物(兩種最便宜和最廣泛使用的(雜)芳基親電試劑)發(fā)生碳氮交叉偶聯(lián)。值得注意的是，涉及任何催化劑體系的酚衍生親電試劑的這種反應(yīng)是未知的。考慮到加熱時目標氮-(β-氟烷基)苯胺對強堿的敏感性，和許多β-氟烷基胺試劑(例如CF3CH2NH2，37C)的低沸點，最佳的催化劑體系將在室溫下操作和/或與溫和的市售堿組合。加拿大Dalhousie大學的Mark Stradiotto課題組在此報道了這種系統(tǒng)的建立，它利用了一種簡單的、雙膦連接的鎳預(yù)催化劑(圖1)。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int.Ed.上，doi:10.1002/anie.202014340
在尋找一種能夠促進氟烷基胺室溫氮芳基化的堿金屬催化劑體系的過程中，作者啟動了一項篩選活動，使用了空氣穩(wěn)定的鎳(鄰醇)氯預(yù)催化劑，最初的重點是使用(雜)芳基氯化物的反應(yīng)(圖2)。這些預(yù)催化劑的選擇是基于它們在使電子上不同的親核試劑/親電試劑對的碳-氮交叉偶聯(lián)成為可能方面的既定效用，包括在許多情況下在室溫下的性能達到或超過其他最高級催化劑體系(例如，鈀、銅、鎳和其他)。假設(shè)在室溫下進行的反應(yīng)可能允許使用氫氧化鈉而不引起N-(β-氟烷基)苯胺產(chǎn)物的分解，作者研究了2，2-二氟乙胺與富電子雜芳基和空間位阻芳基氯化物的碳氮交叉偶聯(lián)，得到了1a–1c(圖2)。這些預(yù)催化劑中的大多數(shù)表現(xiàn)不佳，如廣泛應(yīng)用于鎳催化的碳氮交叉偶聯(lián)的did(DPPF)Ni(o-tol)Cl。雖然基于PAd-DalPhos和Phen-DalPhos的預(yù)催化劑在選定的親電試劑下表現(xiàn)良好。在所采用的條件下，只有(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl對1a-1c中的每一種的轉(zhuǎn)化率大于75 %。反過來說，這些產(chǎn)物以有用的分離產(chǎn)率獲得。自始至終，沒有觀察到由NaOtBu產(chǎn)生的競爭性碳氧交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。
PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl在實現(xiàn)這些室溫反應(yīng)方面的成功為更詳細地探索底物范圍提供了動力(圖3)。2，2-二氟乙胺與1-X萘親電試劑(X = Cl，Br，I，OTs，OTf)的成功交叉偶聯(lián)導致1d，這表明在這些條件下可以使用一系列鹵化物和磺酸鹽偶聯(lián)伴侶。催化劑負載沒有在每種底物的基礎(chǔ)上徹底優(yōu)化，圖3顯示了方便地實現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率所需的量(通常為1-3摩爾%鎳)。盡管此類負載要比AdBippyPhos / Pd系統(tǒng)所采用的負載高，在室溫條件下，使用市售的NaOtBu可以在此處使用堿金屬Ni而不是Pd提供明顯的反應(yīng)優(yōu)勢，包括可以使用以前未描述的磺酸親電子試劑（導致1d和1s-1u）。這在以前的文獻中沒有描述過，用于β-氟烷基胺碳氮交叉偶聯(lián)。當詳細檢查1-氯萘的轉(zhuǎn)化時，當使用0.5摩爾%的鎳(0.48毫摩爾當量，86 %)時，包括在規(guī)模增加十倍(4.8毫摩爾當量，90 %)的反應(yīng)中，獲得了1d的高分離產(chǎn)率。此外，盡管為了方便起見，通常使用18小時的反應(yīng)時間，但仔細監(jiān)測此類反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，僅0.5小時（0.5 mol％Ni）后，轉(zhuǎn)化為1d的轉(zhuǎn)化率> 95％。在Ni含量為0.25 mol％（89％）和0.1 mol％（54％）的情況下，也可以實現(xiàn)合成上的有效轉(zhuǎn)化為1d。綜上所述，這些觀察表明，在這種室溫化學反應(yīng)中，使用< 0.5摩爾%的鎳負載量和短的反應(yīng)時間可以與一些底物配對一起使用。
圖2和圖3中的條目表明，在室溫下，使用(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl，包括富電子和貧電子親電試劑，以及具有鄰位取代(1c，1e，1o，2d)特征的親電試劑，一系列線性伯β-氟烷基胺可以有效地與(雜)芳基(偽)鹵化物交叉偶聯(lián)。基于吡啶(1b，1e，2a)、喹啉(1 f)、苯并噻吩(1i)、苯并噻唑(1j)、喹哪啶(1k，1r)和喹喔啉(1p)核心結(jié)構(gòu)的雜環(huán)親電試劑在這些室溫條件下也被證明是合適的底物。相反，五元雜芳基親電試劑未在該化學中成功使用。 N-甲基-3-氯苯胺與環(huán)丁烷衍生的g-氟代烷基胺的化學選擇性交聯(lián)得到1q，以及3,3,3-三氟丙胺成功交聯(lián)導致1r，建立了生存能力在這種化學中使用這樣的g-氟代烷基胺的方法。
使用1,1,1-三氟-2-丙胺的交叉偶聯(lián)建立了（PAd2-DalPhos）Ni（o-tol）Cl進行涉及支鏈伯β-氟烷基胺的反應(yīng)的能力（圖3）。此類反應(yīng)在富含電子、缺乏電子、鄰位取代和雜環(huán)芳基氯化物的情況下成功進行，生成2a–2d，在使用對映體富集的親核試劑(er>99:1)時不會導致可檢測到的外消旋化。雖然將這種反應(yīng)擴展到2-(三氟甲基)吡咯烷的努力在(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl上沒有成功，但是使用(DPPF)Ni(o-tol)Cl在65℃進行的這種類型的交叉偶聯(lián)試驗有效地進行了(2e)。盡管芳基親電試劑上的甲氧基(1a，1m，1o，1t，2b)、腈(1l，2c)、氟(1m)、硼酸(1n)和仲胺(1q)取代在該化學中沒有證明是有問題的，但當作者試圖在鎳催化的2，2-二氟乙胺與NaOtBu的交叉偶聯(lián)中使用具有堿敏感官能團(包括醛、酮和酯)的親電試劑時，甚至在室溫條件下，也遇到了一些限制。在所有這些情況下，得到了復(fù)雜的反應(yīng)混合物，我們將這部分歸因于親電試劑的降解。為了避免這些問題，作者試圖確定一種互補的方案，利用更溫和的有機胺堿，如最近開發(fā)的用于鈀催化的碳氮交叉偶聯(lián)，包括與(雜)芳基氯化物的偶聯(lián)。雖然Buchwald和他的同事最近公開了第一個鎳催化的碳氮交叉偶聯(lián)，該偶聯(lián)利用了這種堿(NEt3)，而不依賴于微波、光氧化或電化學方案和/或使用外源還原劑，但報道的轉(zhuǎn)化僅限于(雜)芳基三氟甲磺酸酯和苯胺的反應(yīng)。鑒于作者對芳基氯化物(以及低反應(yīng)性酚衍生親電試劑)的交叉偶聯(lián)的興趣，我們選擇了“雙堿”DBU/氫氧化鈉體系(DBU=1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯)來測試2，2-二氟乙胺的碳氮交叉偶聯(lián)，使用(PAd2-DalPhos)鎳(o-tol)氯作為預(yù)催化劑(圖4 A)。作者很高興地發(fā)現(xiàn)，在升高的溫度(100℃)下，該方案允許用另外的堿敏感的芳基氯或酚衍生的帶有醛、酮或酯官能團的親電試劑實現(xiàn)這種交叉偶聯(lián)，從而得到所需的N-(b-氟烷基)苯胺(1d，3a–3e)。圖4 A中報道的交叉偶聯(lián)體現(xiàn)了新的和有用的特征，這些特征在使用胺堿方面值得一提，包括:熱促進的鎳催化的非滴定親電試劑的碳-氮交叉偶聯(lián)的第一個例子；和氨基磺酸鹽親電試劑的首次碳氮交叉偶聯(lián)。
為了深入了解(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl預(yù)催化劑在室溫下使用NaOtBu進行的b-氟烷基胺交叉偶聯(lián)中的反應(yīng)性偏好，進行了一些競爭研究。然(雜)芳基氯化物、溴化物和苯酚衍生物(如甲苯磺酸酯)在這種化學中各自獨立地被證明是可行的親電試劑(圖3)，但圖4 B中給出的競爭結(jié)果在空間和電子相似的底物中建立了氯>溴>氧的反應(yīng)性趨勢。在使用含雜原子的親核試劑2，2-二氟乙胺、糠基胺和2-氨基吡啶與1-氯萘的互補競爭中，發(fā)現(xiàn)吡啶衍生的苯胺產(chǎn)物(B)優(yōu)先于烷基胺(A)和B-氟烷基胺(1d)衍生物。1d:A比率(1.3:1)表明相對于非氟化烷基胺親核試劑而言，氟化烷基胺更受青睞(圖4 C)，這與Hu及其同事報道的競爭研究相反，該研究側(cè)重于銅催化的芳基溴的C-N交叉偶聯(lián)，其中烷基胺比b-氟烷基胺更受青睞(3.1:1)。1d和α的競爭性形成也對比了集中于AdBippyPhos/Pd d系統(tǒng)的研究結(jié)果，其中對甲苯胺和親核試劑優(yōu)選交叉偶聯(lián)，競爭的五氟丙胺沒有轉(zhuǎn)化。雖然許多因素可能有助于作者觀察到的選擇性，2-氨基吡啶作為親核試劑在碳氮交叉偶聯(lián)中的良好性質(zhì)在作者以前的研究中已被注意到。
總之，報道了鎳催化的氟烷基胺的N-芳基化，包括前所未有的偶聯(lián)伙伴范圍，包括(雜)芳基鹵化物(X = Cl，Br，I)，以及首次使用任何催化劑體系，酚衍生的(雜)芳基親電試劑。在這種化學反應(yīng)中，使用空氣穩(wěn)定的鎳(鄰-醇)氯作為預(yù)催化劑，可以實現(xiàn)溫和的反應(yīng)條件(即室溫或使用有機胺堿)，以避免N-(β-氟烷基)苯胺產(chǎn)物和/
