在復(fù)雜的有機(jī)分子中選擇性取代C–H鍵是有效構(gòu)建新分子種類的強(qiáng)大工具。因此，近些年的研究有形成許多新的C–O，C–N和C–C鍵的新方法。受自然界的啟發(fā)，新的特殊的合成挑戰(zhàn)：將萜烯的天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與一般的烯丙基C-H胺化方法結(jié)合起來是否可以產(chǎn)生新的具有潛在生物活性的含氮化合物類別（Scheme 1A）？在合成萜類天然產(chǎn)物時，生物體通過環(huán)化無環(huán)類異戊二烯前體而在碳主鏈上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。然后，它們利用精細(xì)選擇性的C–H氧化反應(yīng)在確定的位置引入新的C–O鍵（通常為烯丙基位置），從而增加了功能復(fù)雜性。這種方法已在實驗室中成功地由多個小組完成，這些小組進(jìn)行天然產(chǎn)物的全面合成和后期功能化。作者設(shè)想，類似的烯丙基C-H胺化反應(yīng)可以利用萜類化合物的現(xiàn)有結(jié)構(gòu)多樣性來合成多種先前未知的含氮生物活性化合物。此外，這種方法還可以通過功能性試劑通過氮原子上的額外價選擇性地標(biāo)記萜類化合物。
復(fù)雜底物C–H氨基化的主要挑戰(zhàn)是實現(xiàn)可預(yù)測的位點選擇性，最近使用C–H氨基化選擇性標(biāo)記復(fù)雜的生物活性分子的嘗試突顯了這一點。在這種情況下，萜類化合物中存在碳碳雙鍵提出了一個主要的未開發(fā)的機(jī)會和一個困難的問題。由于烯丙基位置的C-H鍵較弱，烯烴應(yīng)為引入新功能提供方便的反應(yīng)性處理。已知的C–H胺化方法面臨的挑戰(zhàn)（Scheme 1B）?，F(xiàn)有的基于腈基或自由基的C–H胺化方法導(dǎo)致競爭的疊氮化和/或烯烴加成反應(yīng)，而不是烯丙基胺化。涉及形成π-烯丙基絡(luò)合物的方法避免了疊氮化，但是易于出現(xiàn)烯烴轉(zhuǎn)位和區(qū)域選擇性的問題，因此通常局限于窄范圍的烯烴取代模式。此外，對這些系統(tǒng)中的每一個進(jìn)行了優(yōu)化，以僅引入單個氮取代基，或需要特殊的預(yù)制氮源，從而阻礙了它們用作引入新功能的手段。
為了實現(xiàn)選擇性萜類胺化的目標(biāo)，一種能夠在不進(jìn)行烯烴移位的情況下為所有烯烴取代模式提供良好的反應(yīng)性和可預(yù)測的區(qū)域選擇性，并允許通過氮取代基引入各種官能團(tuán)的方法（Scheme 1C）。這種新方法將通過相鄰的C–H鍵充當(dāng)磺酰胺/氨基磺酸鹽與烯烴之間的選擇性偶聯(lián)反應(yīng)。
作者測試了各種末端和1,1-二取代烯烴（Scheme 2），發(fā)現(xiàn)各種官能團(tuán)，包括酯，受保護(hù)的醇和胺，富電子芳族化合物，芳基硼酸酯以及烷基和芳基鹵化物都很好容忍的。受保護(hù)的均烯丙基醇和均烯丙基胺基團(tuán)的胺化產(chǎn)生了合成上重要的1,2-氨基醇和1,2-二胺。重要的是，可以使用此程序有效地氨基化一級，二級和三級碳?xì)滏I。該反應(yīng)可以容易地大規(guī)模進(jìn)行而收率不降低。在催化劑含量為5 mol％的情況下，使用少于80 mg的元素硒可以生成4.39克產(chǎn)品1a（Scheme 2）。值得注意的是，最容易除去的兩個胺保護(hù)基，即4-硝基苯磺酰基（Ns）和2,2,2-三氯乙氧基磺?；?span style="font-family: Calibri;">Tces），收率均很高。
為了說明該反應(yīng)作為標(biāo)記方法的全部潛力，將大量的磺酰胺和氨基磺酸鹽與測試的烯烴結(jié)合使用（Scheme 3）。幾種類型的合成有用的胺保護(hù)基團(tuán)以高收率引入，包括使用輕度親核取代（Ns），鋅還原（Tces），水解（Tfes）和光解（Nbos）裂解的基團(tuán)。還可以可靠地引入可以進(jìn)行進(jìn)一步偶聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)，包括用于交叉偶聯(lián)的芳基鹵化物和硼酸酯（1e，1f）和用于銅催化的環(huán)加成反應(yīng)的炔烴和疊氮化物（1g，1h）。烯烴底物的極性和/或溶解度可通過適當(dāng)選擇胺化配偶來改變，包括具有強(qiáng)酸性N-H鍵（TfNH，H2O中的pKa?7），長疏水性烴鏈（1j）和全氟化碳的基團(tuán)。熒光分離的鏈（1k）。此偶聯(lián)步驟也可用于標(biāo)記帶有熒光基團(tuán)的底物（1l）。
接著，作者在取代度更高的烯烴上測試了烯丙基胺化的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)使用Cy3PSe催化劑得到的產(chǎn)率令人失望。然而，配體的篩選顯示，簡單地將催化劑更改為源自雜環(huán)卡賓的硒亞硒酸酯IMeSe可以為這些更具活性的底物帶來高收率。這兩種催化劑通常是正交的：IMeSe可以使更多的富電子烯烴獲得高收率，而Cy3PSe則需要更少的富電子烯烴。
此外，無環(huán)三取代烯烴，例如那些衍生自未環(huán)化的萜烯的化合物，例如香茅醇和香葉醇，在鏈烯的更取代的末端可靠地進(jìn)行胺化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為第三個取代基，從而得到單一的鏈烯立體異構(gòu)體（23a-29a）。例如，根據(jù)該規(guī)則，麥考酚酸優(yōu)先被酯化為酯的β，而不是弱于芐基/烯丙基C-H鍵。在具有多個C = C鍵的化合物中，最富電子的烯烴優(yōu)先發(fā)生反應(yīng)。
對環(huán)狀底物的探索表明，三取代的烯烴通常提供環(huán)內(nèi)取代產(chǎn)物（32a-34a），最顯著的是在α-紫羅蘭酮的高度空間位阻的叔位置。如果內(nèi)環(huán)位點被阻斷，例如膽固醇，茶螺烷，神經(jīng)醇和pin烯，則會發(fā)生環(huán)外取代（31a，35a-38a）。通常在環(huán)狀烯烴底物中觀察到高非對映選擇性，而胺化作用發(fā)生在立體電子所需的軸向C–H鍵（32a，34a，35a，40a，41a）上。
有趣的是，1，2-二取代的烯烴茉莉酸甲酯和β-大馬康烯與1，1-二取代的烯烴石竹烯氧化物（41a）發(fā)生區(qū)域選擇性反應(yīng)（39a，40a）。最具挑戰(zhàn)性的底物是帶有環(huán)外異丙烯基的底物（42b-45a）。盡管這些使產(chǎn)物的總收率高，但是CH3基團(tuán)和C-H基團(tuán)之間的選擇性有時較低。在幾乎所有情況下，在這種硒催化方案中觀察到的區(qū)域選擇性都不同于在烯屬，自由基和π-烯丙基胺化反應(yīng)中觀察到的區(qū)域選擇性，后者通常在烯烴的取代度較低的末端胺化，從而提供獨特的胺化產(chǎn)品。
為了證明該反應(yīng)易于偶聯(lián)復(fù)雜配偶體的能力，將衍生自生物活性化合物的氨基磺酸鹽和磺酰胺與幾種不同的烯烴配偶體反應(yīng)（Sheme 4）。氨基磺酸鹽很容易在一個步驟中由生物活性醇（例如抗真菌多效唑，抗生素三氯生和甲硝唑以及葡萄糖呋喃糖衍生物）制備。然后將這些氨基磺酸鹽以良好的產(chǎn)率偶聯(lián)到一系列烯烴上，生成烯烴/藥物共軛物（46-49）。磺胺類止痛藥塞來昔布（50）和熒光基丹磺酰胺（51）也可以高產(chǎn)率地偶聯(lián)到萜類化合物上。
觀察到的區(qū)域選擇性和立體選擇性與最初由Sharpless（Sheme 5D）提出的順序烯反應(yīng)/ [2,3]-σ重排機(jī)制一致，并且與在硫和硒雙（酰亞胺）的化學(xué)計量反應(yīng)中觀察到的相似。具體而言，初始烯反應(yīng)中的空間和電子偏向通常決定了所觀察到的產(chǎn)物。與SeO2氧化類似，內(nèi)部碳上部分正電荷的產(chǎn)生解釋了為什么觀察到在最富電子的烯烴的更取代的末端出現(xiàn)胺化的原因?？臻g效應(yīng)和電子效應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用是觀察到的取代模式反應(yīng)性順序的原因（CH2> CH?CH3）。更多取代的C-H鍵會導(dǎo)致更多的放熱烯反應(yīng)，因為它們會產(chǎn)生更多的取代烯烴產(chǎn)物，但更多取代的C-H鍵的位阻會抑制高度取代的次甲基中心的活化。觀察到的軸向氫活化的偏愛是由于以下事實：僅軸向氫與π系統(tǒng)具有適當(dāng)?shù)牧Ⅲw電子交疊以進(jìn)行烯反應(yīng)。
為了測試配體的作用，進(jìn)行了一些機(jī)理實驗（Scheme 5A）。商業(yè)硒粉和Cy3P都不能單獨提供任何產(chǎn)品。將Se和Cy3P分別添加到反應(yīng)混合物中確實獲得了所需的產(chǎn)物，但是在這兩種條件下，這兩種試劑也相互反應(yīng)生成Cy3PSe。實際上，在添加其他試劑之前，將Se和Cy3P預(yù)混合僅5分鐘即可獲得與使用預(yù)制Cy3PSe幾乎相同的產(chǎn)率，這表明硒化膦的原位形成是可行的替代方案。
催化反應(yīng)混合物的原位31P NMR光譜顯示Cy3PSe的信號立即消失，同時伴隨著兩個新物種的形成（Scheme 5B）。兩種新物質(zhì)在催化反應(yīng)期間均持續(xù)存在，并且在存在或不存在烯烴1的情況下獲得相同的NMR光譜。在68 ppm處的一個新共振具有清晰的從耦合到77Se的信號，其耦合常數(shù)（JP-Se? 425 Hz）遠(yuǎn)小于Cy3PSe。該物種的低場偏移和降低的耦合常數(shù)均與通過Se處的配位作用顯著削弱P-Se鍵相一致。對于Cy3PSe的金屬配合物，觀察到了相似的值。在56 ppm處的其他共振略寬，并且沒有77Se信號。添加真實樣品證明該共振是由于Cy3PO引起的，但是其相對于游離氧化膦的低場偏移（?56 vs 49 ppm）與氧與路易斯酸和/或氫鍵供體的配位相一致。不幸的是，進(jìn)一步的NMR研究未能最終確定Cy3PO和Cy3PSe所配合的確切物種。
尚未報道推測的雙（酰亞胺）硒的分離或表征，所以，作者將研究重點放在了由Sharpless先前在Et3N存在下由SeCl4和TsNH2制備的活性胺化試劑（Scheme 5C）。然后將該混合物用當(dāng)量的Cy3P，Cy3PSe或Cy3PO處理，得到31P NMR譜。然后，將1當(dāng)量的烯烴1加入到這些混合物的每一種中，并使其反應(yīng)24小時。Cy3P的添加導(dǎo)致三個新的31P NMR共振，沒有一個對應(yīng)于游離Cy3P。我們可以將它們指定為Cy3PNTs（38 ppm），Cy3PO（49 ppm）和Cy3PSe（58 ppm），這表明游離的膦被假定的雙（亞酰亞胺）硒迅速氧化，并且在反應(yīng)條件下不可能持久。將Cy3PSe添加到硒化雙（酰亞胺）中后，Cy3PSe的31P NMR不變。但是，向此混合物中添加Cy3PO導(dǎo)致甲苯磺?；〈?/span>1H NMR共振發(fā)生顯著變化，同時Cy3PO 31P NMR共振移至52 ppm。值得注意的是，對于推定的游離硒雙（酰亞胺）以及添加了Cy3P和Cy3PSe的混合物，烯烴1向胺化產(chǎn)物1m的轉(zhuǎn)化僅適中。但是，添加Cy3PO可使轉(zhuǎn)化率大幅提高至51％。這與我們標(biāo)準(zhǔn)催化條件下的1m收率相同（51％）。
根據(jù)上邊的實驗結(jié)果，作者提出，硒化雙膦硒是由PhI（OAc）2 / RSO2NH2氧化硒化膦而生成的，并且在反應(yīng)條件下，該過程中形成的氧化膦（可能還有硒化膦）可能與雙酰亞胺反應(yīng)。（Scheme 5D）。(Anorg. Allg. Chem. 2014, 640, 2778-2780)根據(jù)DFT計算（DG?-10 kcal / mol），氧化膦與硒化雙（酰亞胺）的配合預(yù)計為中等強(qiáng)度，并且可能有助于穩(wěn)定硒化雙（酰亞胺）和/或促進(jìn)硒的再生。此外，這些計算確定了在加合物A上發(fā)生的同時發(fā)生氧化膦置換的烯反應(yīng)的過渡態(tài)（DG?＝ + 18kcal / mol）。盡管如此，也還是不能排除在反應(yīng)條件下游離硒雙（酰亞胺）的可能中間體。
總之，作者已經(jīng)開發(fā)了一種新的，廣泛適用的烯烴的硒催化烯丙基CH胺化反應(yīng)。從單取代到四取代的烯烴取代方式可以在操作簡單，無金屬的反應(yīng)中，以高的，可預(yù)測的區(qū)域選擇性直接與各種磺酰胺和氨基磺酸鹽偶聯(lián)。該反應(yīng)已用于在各種萜類天然產(chǎn)物中引入新的C–N鍵，從而產(chǎn)生了一類潛在的生物活性產(chǎn)物。
DOI:10.1021/jacs.0c06997
