催化一鍋串聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建具有高化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性復(fù)雜分子的理想工具。近日，德國萊布尼茨催化研究所Matthias Beller課題組報道了兩種通用且有效的合成螺環(huán)稠合雜環(huán)化合物的串聯(lián)反應(yīng)，涉及親核取代（SN2'）、鈀催化的Heck和C-H活化反應(yīng)，隨后若經(jīng)還原消除則獲得5,4-螺雜環(huán)化合物，若炔烴插入則獲得6,5-螺雜環(huán)化合物。值得注意的是，烯丙基銨鹽和Pd催化劑對于反應(yīng)至關(guān)重要。相關(guān)成果發(fā)表于近期Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-020-19110-3）。
（圖片來源：Nat. Commun.）
催化串聯(lián)或多米諾反應(yīng)作為快速實現(xiàn)分子復(fù)雜性的有效方案，與傳統(tǒng)多步反應(yīng)相比，具有許多的優(yōu)勢，如步驟經(jīng)濟(jì)性、無需對中間過程進(jìn)行后處理和純化等。自1970年以來，鈀催化C-C鍵的形成已成為有機(jī)化學(xué)中最熱門的催化過程，其可在溫和條件下，形成（立體）選擇性C-C鍵。具體而言，分子內(nèi)的Heck反應(yīng)可形成具有季碳中心的鈀配合物中間體（Fig. 1b, I-2），其可進(jìn)一步與C-H活化相結(jié)合，從而獲得具有獨特生物活性的螺環(huán)化合物（Fig. 1c）。然而，現(xiàn)有方法需對起始原料進(jìn)行預(yù)合成。作者設(shè)想，通過結(jié)合三個（或四個）鈀催化偶聯(lián)的過程，即Tsuji-Trost和Heck反應(yīng)，然后進(jìn)行選擇性的C-H活化（或炔烴插入），從而獲得復(fù)雜的有機(jī)分子（Fig. 1）。根據(jù)設(shè)想，作者通過鈀催化的烯丙基取代/Heck/C-H活化（或炔烴插入）串聯(lián)過程，合成了螺環(huán)稠合雜環(huán)化合物。值得注意的是，良好的底物（與反應(yīng)過程相容）以及通用催化劑體系（促進(jìn)相應(yīng)的轉(zhuǎn)化以及選擇性的控制）對于反應(yīng)的成功至關(guān)重要。
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最近，Lautens、Schoenebeck及合作者報道了使用特定的烯烴芳基碘化物作為底物，通過分子內(nèi)Heck/C-H活化過程，從而合成螺環(huán)稠合雜環(huán)化合物（Fig. 1a）。受此啟發(fā)，作者在PdBr2/L1催化體系下，研究了2-碘苯酚（1a）與各類烯烴底物（2a-2e）的偶聯(lián)反應(yīng)（Fig. 2a）。當(dāng)使用含有烯丙基離去基團(tuán)的底物2d時，反應(yīng)獲得了87％收率的目標(biāo)產(chǎn)物4b。同時，將1a和2d在堿性下反應(yīng)，以95％的收率獲得了烯丙基芳基醚3b；其再經(jīng)鈀催化后，以87％的收率獲得4b（Fig. 2b）。這一實驗結(jié)果說明，反應(yīng)涉及中間體3b的形成。此外，使用二氟化烯丙基銨鹽2e時，反應(yīng)也可以83％的收率獲得產(chǎn)物4c（Fig. 2a, entry 5）。值得注意的是，相關(guān)的氟化雜環(huán)通常不易制備，據(jù)文獻(xiàn)查閱，尚未有此類螺環(huán)化合物的實例報道。
作者通過對反應(yīng)條件進(jìn)行大量篩選后發(fā)現(xiàn)，催化劑體系對串聯(lián)過程至關(guān)重要，只有在位阻和富電子的二金剛烷膦配體（如L1）存在下，反應(yīng)才能以高收率獲得所需的產(chǎn)物。同時，Cs2CO3和甲苯分別是最有效的堿和溶劑。此外，使用等摩爾量的兩種底物方可獲得最佳結(jié)果?；谏鲜龅慕Y(jié)果，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 2c）。首先，2-碘苯酚1和銨鹽2以高度區(qū)域選擇性的方式進(jìn)行SN2'烯丙基取代反應(yīng)，形成烯丙基芳基醚3；緊接著，3經(jīng)分子內(nèi)鈀催化的Heck反應(yīng)、選擇性的C-H活化后，形成螺鈀環(huán)配合物III；最后，III經(jīng)還原消除生成目標(biāo)產(chǎn)物4，同時再生鈀催化劑。
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在獲得最佳反應(yīng)條件后，作者開始對芳基鹵化物1和烯丙基銨鹽2底物進(jìn)行擴(kuò)展（Fig. 3）。作者在對烯丙基銨鹽底物進(jìn)行擴(kuò)展時發(fā)現(xiàn)，在3位上具有不同取代基（如-H，-F，-CF3）時，反應(yīng)可直接獲得4b-4e。而3位同時帶有F和CF3取代基（2j）時，則獲得含兩個相鄰季碳中心的高非對映選擇性（dr > 20/1）產(chǎn)物4e。同時，芳基環(huán)上含有供電子基團(tuán)（如烷基、芳基、醚和芳基醚）或吸電子基團(tuán)（如鹵素）時，均與體系兼容，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4f-4l。此外，底物含有-NPh2和-TMS取代時，也能以高收率獲得相應(yīng)的螺化合物4m和4n。同樣，二苯并呋喃的銨鹽底物以60％的收率獲得產(chǎn)物4o。當(dāng)使用雙銨鹽試劑時，通過連續(xù)的兩次串聯(lián)過程，以51％的收率生成含有兩個螺環(huán)稠合的苯并環(huán)丁烷衍生物4p。接下來，作者在對芳基鹵化物進(jìn)行底物擴(kuò)展時發(fā)現(xiàn)，芳基環(huán)不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4q-4z和4aa。同時，通過此方案成功合成了2-氟化二氫吲哚4ad和4ae，為天然產(chǎn)物和藥物分子。此外，含有雜芳烴的底物，如喹啉衍生物1k，以60％的收率獲得N,O-稠合的雜環(huán)4ab。而L-酪氨酸衍生的產(chǎn)物4ac也同樣可以通過此方案獲得。
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此外，若使用L3配體，在上述體系（芳基鹵化物和烯丙基銨鹽）中再加入炔烴底物時，則獲得6,5-螺雜環(huán)化合物（Fig. 4）。作者在對烯丙基銨鹽底物擴(kuò)展時發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)上具有不同取代官能團(tuán)（如-tBu、-Me、-OMe、-Ph、-OPh、-TMS、-Ph2N、F）的底物，均可順利的反應(yīng)，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6h。其次，作者在對芳基碘化物底物進(jìn)行擴(kuò)展時發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)上的取代基對反應(yīng)影響很小，反應(yīng)均以高收率獲得產(chǎn)物6i-6k。此外，作者在對炔烴底物擴(kuò)展時發(fā)現(xiàn)，在三鍵上具有不同取代基（如-COPh、-COCH3和-CO2Me）的不對稱炔烴，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6l-6n。值得注意的是，3-苯基-2-丙腈和1,3-二炔也與體系兼容，獲得產(chǎn)物6o-6q。最后，反應(yīng)以54％的收率合成了3-螺-吲哚啉產(chǎn)物6r。
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總結(jié)：
萊布尼茨催化研究所Matthias Beller課題組報道了兩個有效且通用的串聯(lián)反應(yīng)，涉及烯丙基取代（SN2'機(jī)理）、鈀催化的Heck和C-H活化反應(yīng)，以及還原消除（合成5,4-螺雜環(huán)化合物）或炔烴插入（合成6,5-螺雜環(huán)化合物）。值得注意的是，特定活化的烯丙基底物（銨鹽）與PdBr2/AlkylPAd2催化體系的結(jié)合，是反應(yīng)成功的關(guān)鍵之處。此外，該反應(yīng)具有高收率和極好的選擇性。同時，反應(yīng)過程中無需對中間體提純，即可獲得各種具有價值的（氟化）螺二氫苯并呋喃和螺吲哚衍生物。
